《Livers》：Adipokine-Based Therapeutics for MASLD: Bridging Adipokine Resistance and FGF21 Half-Life Extension Strategies
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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）源于肝脏脂质过载、胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、氧化应激与慢性低度炎症的多重汇聚，然而有效的药物治疗手段仍
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）源于肝脏脂质过载、胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、氧化应激与慢性低度炎症的多重汇聚，然而有效的药物治疗手段仍然有限。脂肪组织日益被视为并非被动的脂质储存库，而是一个内分泌器官，其分泌的脂肪因子通过AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）、过氧化物酶体增殖物激活受体-α（peroxisome proliferator-activated receptor-α, PPARα）、蛋白激酶B（protein kinase B, Akt）及核因子κ-B（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB）等通路调节肝脏脂质与葡萄糖代谢、炎症信号传导及纤维化发生。恢复脂肪因子活性可降低肝脏甘油三酯水平、增强脂肪酸β-氧化、改善胰岛素敏感性并减轻纤维化重构，但各靶点的转化成熟度差异显著。其中，仅成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21, FGF21）项目目前可描述为临床转化先进，已进入2b/3期人体试验；脂联素仍是机制表征最全面的肝脏保护性脂肪因子，但脂联素定向制剂（脂联素受体（adiponectin receptor, AdipoR）激动剂、脂联素模拟物）仍处于临床前阶段。两道相互交织的障碍将这一生物学依据与持久的治疗应用分隔开来：一是脂肪因子抵抗，其似乎是晚期疾病的全身性特征，可削弱多通路的信号传导；二是天然脂肪因子血浆半衰期短且易被蛋白酶降解。本综述考察与脂肪因子治疗相关的分子机制、药代动力学及受体增敏策略，包括PEG化（PEGylation）、糖基PEG化（glycoPEGylation）、可结晶片段（fragment crystallizable, Fc）融合及合理的联合方案，并将脂肪因子靶向治疗定位为MASLD治疗的一条颇具前景的途径。
1. 引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）影响全球数以亿计人群，疾病谱从单纯性肝脂肪变性、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化、肝硬化直至肝细胞癌。2023年多学会德尔菲共识以MASLD和MASH取代非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH），患病率估计约38%成人且持续上升。其发病机制多因素，涉及肝脏脂质过载、胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、氧化应激与慢性低度炎症。新证据强调脂肪组织并非被动脂质库，而是经脂肪因子发挥全身与肝脏代谢关键内分泌调节作用的器官；这些介质参与能量平衡、糖脂代谢、炎症与纤维化调节，其分泌或信号失调将脂肪组织功能障碍与肝脂肪变性及疾病进展联系起来。临床前与临床研究显示，恢复脂肪因子功能可减少肝脂肪蓄积、改善胰岛素敏感性、减轻炎症反应并减缓纤维化重构。主要挑战包括脂肪因子抵抗（FGF21与脂联素信号受损）、多数脂肪因子血浆半衰期短（需PEG化、Fc融合等分子修饰）及患者代谢状态、合并症与脂肪组织分布的异质性。
2. 综述方法
本文为叙述性综述而非系统性综述；鉴于所涵盖的九种脂肪因子在结构与功能上差异显著，叙述性综合被认为最适合将异构临床前与临床证据整合为连贯的治疗框架。文献检索于PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science与Google Scholar进行（更新至2026年9月），检索词涵盖脂肪因子名称及MASLD/NAFLD/NASH/MASH/肝脂肪变性，并与半衰期、PEG化、糖基PEG化、Fc融合、受体抵抗、临床试验等药代动力学与递送工程术语交叉；基础机制与发现期文献不设起始日期限制，临床与转化进展检索优先2020–2026年。纳入同行评议英文原始研究、临床试验报告与综述，排除非同行评议文献、非英文文献、未涉及肝脏或代谢结局的报告以及被更新数据取代的文献；关键综述与临床试验报告的参考文献列表亦经手工检索补充。
3. MASLD中脂肪因子-肝脏交互作用：治疗轴
MASLD源于全身代谢失调，脂肪组织在其中发挥中心内分泌作用。除能量储存外，脂肪组织经内分泌、旁分泌与自分泌途径分泌多种脂肪因子（包括脂联素（adiponectin）、瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）、visfatin、chemerin及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等），调节多器官脂质代谢、胰岛素敏感性、炎症与纤维化；功能障碍的脂肪组织经改变的分泌谱成为肝脂肪变性与疾病进展的主要驱动因素。保护性的脂联素在肥胖与MASLD中降低，而促炎与促纤维化脂肪因子则相反：瘦素经Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）及转化生长因子-β（TGF-β）通路促进肝星状细胞活化与胶原沉积，抵抗素增强肝脏葡萄糖生成并激活NF-κB通路，chemerin参与免疫细胞趋化，脂肪源TNF-α、IL-6与单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）经门静脉循环直接影响肝细胞与肝非实质细胞，构成连接脂肪功能障碍与肝损伤的前馈炎症环路，驱动单纯性脂肪变性向MASH进展。治疗策略方面，生活方式干预（热量限制与运动）仍为恢复脂肪因子平衡的基础并可持续提高循环脂联素；PPAR激动剂（如吡格列酮与双PPARα/δ调节剂）增强脂联素分泌；甲状腺激素受体-β激动剂resmetirom于2024年、GLP-1受体激动剂semaglutide于2025年相继获批用于伴F2–F3纤维化的非肝硬化MASH；GIP/GLP-1双重受体激动剂tirzepatide与胰高糖素/GLP-1双重受体激动剂survodutide在2期试验改善组织学结局（tirzepatide治疗52周时44–62%受试者实现无纤维化恶化的MASH缓解，安慰剂组为10%）；GLP-1受体激动剂与钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂亦通过减少脂肪量、改善胰岛素敏感性间接改善脂肪因子谱。此外，基于互补体外模型的证据提示，硒（Se；200 nmol/L）与17β-雌二醇（E2；10 nmol/L）可分别下调脂肪生成标志物（Gpx1/Selenow、Fasn、SREBF1等）并减轻脂肪细胞与肝细胞脂质蓄积（约19–20%与15–21%），但二者联用无叠加效应。
4. MASLD中有益脂肪因子作为新兴治疗靶点
本节综述九种主要有益脂肪因子（脂联素、FGF21、内脏脂肪素-1（omentin-1/intelectin-1）、apelin、vaspin、nesfatin-1、C1q/TNF相关蛋白3（CTRP3）、锌-α2-糖蛋白（ZAG）、白细胞介素-10（IL-10））。需强调各因子并非均匀由脂肪细胞产生：FGF21主要源于肝细胞，IL-10主要源于免疫细胞，apelin、nesfatin-1与ZAG亦有实质的非脂肪组织来源，脂联素、内脏脂肪素-1、vaspin与CTRP3是其中脂肪细胞限制性表达最强的因子，九者系依趋同性有益作用归组。转化成熟度梯度明显：仅FGF21进入临床阶段（2b/3期试验），脂联素定向制剂仍属临床前，其余因子多处于生物标志物或临床前阶段。
4.1 脂联素：30 kDa脂肪细胞激素，以高分子量多聚体活性最强；AdipoR1/AdipoR2因结构同源性而具备固有神经酰胺酶活性，结合后促进神经酰胺分解并向鞘氨醇-1磷酸转化，同时激活AMPK与PPARα，抑制新生脂肪生成、增强线粒体与过氧化物体β-氧化、改善胰岛素敏感性，并经抑制NF-κB与TGF-β/SMAD发挥抗炎抗纤维化作用；临床循环水平与MASLD严重程度及心代谢风险呈负相关。AdipoRon类小分子激动剂在饮食诱导肥胖小鼠中减少肝脂质、改善胰岛素抵抗与葡萄糖耐受；基于脂联素的肽ALY688在饮食诱导MASH模型中提供保护并诱导脂联素样AMPK与p38 MAPK信号。
4.2 FGF21：适应性内分泌应激激素，经成纤维细胞生长因子受体1c（FGFR1c）/β-Klotho异源受体复合物传递信号（β-Klotho通过限制信号于共表达FGFR1c与β-Klotho的代谢组织而赋予组织特异性；FGF21并不经肝细胞富集的FGFR4有效信号传导，FGFR4/β-Klotho实为FGF19的肝脏受体）。直接肝细胞作用经低水平FGFR1c/β-Klotho抑制SREBP-1
c驱动的脂肪生成、增强β-氧化；间接作用经脂肪组织增加脂联素分泌。2025年机制研究显示FGF21经中枢神经系统（CNS）谷氨酸能神经元信号增加肝交感流出（抑制新生脂肪生成、促纤维化消退）与直接肝细胞降胆固醇两条通路逆转MASH。临床方面，efruxifermin每周给药使MRI-PDFF显著降低，配对活检约48%实现≥1期纤维化消退且无MASH恶化；与GLP-1受体激动剂联用肝脂肪分数相对降低约65% vs 10%；pegzozafermin在ENLIVEN试验24周使22–27%患者实现≥1期纤维化改善（安慰剂7%）、23–37%实现MASH缓解。
4.3 内脏脂肪素-1：由网膜血管基质细胞分泌，增强胰岛素刺激的Akt磷酸化与葡萄糖摄取，与BMI、腰围、HOMA-IR呈负相关；在MASLD中其与疾病状态的关系异质（部分病例对照研究与meta分析报告低于对照，主要反映向肥大、缺氧、炎症脂肪组织的转变而非脂肪量本身）；机制上可抑制TLR4/MyD88/NF-κB炎症信号并经AMPKα/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）依赖自噬减轻脂肪变性，但在富脂人肝细胞中的抗炎、内质网应激与氧化应激减轻作用较直接抗脂肪变性作用更为一致。
4.4 Apelin：结合G蛋白偶联受体APJ（在脂肪组织、肝脏、骨骼肌、内皮细胞与肝星状细胞表达），经PI3K-Akt与AMPK增强胰岛素依赖性葡萄糖摄取、促进糖原合成、支持线粒体生物发生与脂肪酸氧化，在实验性MASLD模型中经AMPK依赖效应减少肝脂质蓄积；但该信号系统广义促血管生成，慢性肝损伤中apelin-APJ活性促进肝星状细胞纤维化与窦状血管新生，且apelin/APLNR随MASLD进展上调并促炎症因子与细胞外基质基因表达，提示受体阻断可能优于激动。
4.5 Vaspin：主要由内脏脂肪组织产生，经GRP78/MTJ-1细胞表面复合物增加Akt与AMPK磷酸化，与肥胖、胰岛素抵抗及MASLD纤维化评分相关；但2022年对13项研究（900例MAFLD患者对669例对照）的meta分析未发现组间差异（SMD 0.46，95% CI ?0.12至1.04），且现有证据几乎全为体外肝细胞信号与横断面相关性研究，缺乏功能获得/缺失动物干预研究，故vaspin目前仅为候选生物标志物而非经验证的治疗靶点。
4.6 Nesfatin-1：由NUCB2裂解的82氨基酸肽，最初因中枢强效厌食效应被鉴定，该作用主要经MC3/4R通路介导；外周在脂肪组织、胰腺与胃肠道表达。分子层面激活AMPK、抑制SREBP-1与PPARγ驱动的脂肪生成转录并增强β-氧化，减少油酸加载肝细胞甘油三酯蓄积、减轻高脂饮食啮齿类肝脂肪变性；临床证据异质，仅单一小型病例对照研究报告其低于对照并与空腹血糖负相关，其作为循环生物标志物的价值有待验证。
4.7 CTRP3：C
1q/TNF相关蛋白家族分泌性糖蛋白，约27 kDa单体在体内以高阶寡聚体（活性形式）循环。慢性升高CTRP3的转基因鼠饮食诱导肝脂肪变性显著减轻（源于GPAT、AGPAT、DGAT等甘油三酯合成酶表达降低而非肝脏AMPK激活）、血清TNF-α降低、胰岛素敏感性改善；重组CTRP3另降低血糖并抑制肝糖异生；Ctrp3敲除小鼠肝脏缩小、IL-6与TGF-β水平改变。临床循环水平在肥胖、2型糖尿病及MASLD中降低并与BMI、内脏脂肪面积、HOMA-IR、CRP及IL-6负相关，校正传统危险因素后仍独立相关。需指出其抗纤维化证据迄今仅来自非肝细胞类型、体外肝星状细胞及四氯化碳诱导（非代谢性）模型，MASH相关纤维化中的直接抗纤维化证据尚缺乏。
4.8 ZAG：41 kDa脂肪组织源性分泌糖蛋白，经β-肾上腺素能/cAMP信号促进脂肪组织脂解与脂肪酸氧化，在饮食诱导肥胖啮齿类中减轻肝脂肪变性、改善葡萄糖耐受并减弱促炎信号（TNF-α为关键负向介质）；ZAG在肥胖脂肪组织中下调并与胰岛素敏感性正相关。但系统综述结论认为人MASLD证据仍异质，且ZAG最初即被鉴定为肿瘤源性脂质动员因子（与癌症恶液质的脂肪与瘦组织消耗同一通路），任何慢性增强ZAG活性的策略均面临非肝脏全身脂解与瘦/脂肪量丢失的固有风险，目前尚无组织限制性递送策略。
4.9 IL-10：18 kDa多效性抗炎细胞因子，主要源于调节性T细胞、巨噬细胞、Kupffer细胞等，经JAK1-STAT3通路抑制NF-κB依赖的TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子转录，减轻肝巨噬细胞/Kupffer细胞活化、控制中性粒细胞浸润并间接抑制肝星状细胞活化，限制脂肪变性向脂肪性肝炎进展；临床肝与循环IL-10水平随MASLD严重程度下降。但IL-10的全身免疫调节广度也是其主要顾虑：慢性给药可能损害肿瘤免疫监视与抗菌防御，既往慢性丙型肝炎、克罗恩病等试验曾报道剂量相关血液学毒性（可逆性贫血与血小板减少）及高剂量时矛盾性促炎反应而限制其开发，提示转化为MASLD治疗可能需肝脏或Kupffer细胞限制性递送。
5. 克服障碍的挑战与药物策略
两道核心障碍将基础生物学与治疗分隔：一是脂肪因子抵抗，包含严格意义的受体/共受体下调与配体可用性降低两种机制，多种因子可共存，单一配体补充可能不足以恢复信号；二是天然蛋白快速清除与酶失活的药代动力学缺陷（内源性FGF21半衰期仅1–2 h；N端切割消除FGFR激活、C端蛋白水解破坏β-Klotho结合，故有效的半衰期延长必须保留受体结合表位而非单纯延长滞留时间）。
5.1 克服脂肪因子抵抗的联合治疗：肥胖与MASLD中FGF21水平反常升高（人血清中位200 vs 93 pg/mL，随脂肪变性分级阶梯式升高）却代谢效应受损，即FGF21抵抗，机制为慢性营养过剩与炎症下脂肪组织β-Klotho可用性降低；脂联素抵抗则涉及低脂联素血症、NASH中AdipoR2表达降低及神经酰胺蓄积。不同因子的抵抗机制各异：apelin呈现与FGF21类似真正的受体水平抵抗（肥胖/糖尿病啮齿类骨骼肌APJ表达降低），内脏脂肪素-1呈现配体可用性降低，vaspin机制（慢性内质网应激影响GRP78/MTJ1表面可用性与受体结合）尚属未直接验证的合理假说。联合策略需同时实现受体增敏、减少炎症/脂毒性驱动并经长效类似物提供高配体浓度：AdipoRon类激动剂与长效脂联素双重激动剂JT003分别绕过配体依赖与受体下调/低脂联素血症；efruxifermin联用GLP-1受体激动剂仅证实肝脂肪分数叠加效应（约65% vs 10%），并未确认脂肪因子抵抗逆转或网络信号恢复；将增敏剂、长效类似物与代谢药物三部分组合的设想系由独立证据线推导的假设，尚无试验实际检验。
5.2 延长血浆半衰期的药物策略：PEG化（pegbelfermin/BMS-986036，经遗传编码非天然氨基酸实现定点偶联）达到每周一次给药，但2b期MASH项目未达主要组织学终点（FALCON 1/2，例如FALCON 2中≥1期纤维化改善为24–28% vs 安慰剂31%，p=0.361）而终止，表明半衰期延长是临床疗效的必要非充分条件。糖基PEG化（pegzozafermin/BIO89-100，酶法连接20 kDa线性PEG）产生定点均一偶联物，半衰期55–100 h，支持每周或每2周给药并在ENLIVEN试验显效。Fc融合策略efruxifermin（AKR-001/AMG876/Fc-FGF21[RGE]）经FcRn介导再循环将半衰期延至约3–3.5天，C端A180E突变减少极端C端蛋白水解并增加β-Klotho亲和力，双价架构赋予显著高于单价FGF21的亲和力，已进入3期；新一代efimosfermin alfa（BOS-580）半衰期约21天、允许每月一次给药并在24周试验显效，证明在不牺牲疗效的前提下可大幅延长给药间隔。脂肪酸化白蛋白结合、可降解贮库/纳米粒封装及脂质纳米粒等互补策略为更远期的替代路径，在脂肪因子治疗领域多处于早期临床前阶段。
5.3 安全性与耐受性考虑：apelin的APJ信号在促代谢改善的同时广义促血管生成，APJ激动剂策略在晚期疾病患者中可能加速病理性血管生成或纤维化，须以纤维化分期分层的专门安全性评价为前提；ZAG增强活性面临与癌症恶液质机制相同的非肝脏全身消耗风险，迄今无组织限制性递送策略；IL-10全身应用存在广泛免疫抑制顾虑，既往试验的剂量相关血液学毒性与高剂量矛盾性促炎反应限制其开发；FGF21类似物在pegbelfermin、pegzozafermin与efruxifermin项目中最常见的治疗 emergent 不良事件为胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻），虽多为轻中度、剂量相关且很少导致停药，但HARMONY试验96周扩展随访显示efruxifermin组骨密度轻度下降（临床意义不确定）、无判定心血管事件或药物性肝损伤，而超过约2年连续给药的长期骨骼、心血管与免疫原性风险数据仍有限，鉴于MASLD为需长期乃至数十年治疗的慢性病，明确结论尚无法作出。
6. 结论
MASLD是一种系统性障碍，脂肪因子网络是代谢与免疫稳态的整合调节者及潜在治疗靶点，但证据呈现显著的转化成熟度梯度：仅FGF21项目临床先进，脂联素处于机制表征充分但制剂临床前的中间位置，其余因子多为生物标志物或临床前阶段。脂肪因子抵抗（作为晚期疾病全身性特征，使增加任何单一配体均难以完全恢复信号）与短半衰期及酶失活（需分子工程）是两道相互交织的障碍。FGF21类似物类别既展示了解决方案也展示了其局限：PEG化、糖基PEG化或Fc融合的半衰期延长虽必要但不充分，成功设计必须保留受体结合表位并赋予蛋白酶抗性。未来进展将依赖将工程与联合策略扩展至FGF21之外、将长效类似物与受体增敏剂及驱动性代谢药物配对、按抵抗表型对患者分层，并在以组织学为锚点的临床试验中验证。apelin的促纤维化/促血管生成潜力、ZAG的恶液质相关消耗风险、IL-10的广泛免疫抑制能力等基于机制的安全性顾虑，以及FGF21类似物类别的胃肠道耐受性与不完整的长期安全性数据，均须与其肝脏保护作用一并权衡。
