COVID-19大流行期间表观遗传衰老加速：一项包含疫情前基线数据的儿童、青少年与成人前瞻性纵向研究

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Epigenetic aging during the COVID-19 pandemic: A prospective longitudinal study with prepandemic baseline data in children, adolescents, and adults

心理社会应激（psychosocial stress）是衰老相关疾病的风险因素。COVID-19大流行给个体带来心理社会负担，可能增加衰老相关疾病风险，而表观遗传时钟（epigenetic clocks）被用作早期生物标志物。基于四种表观遗传时钟（DunedinPACE、GrimAge2、Horvath和PedBE），研究人员探讨了表观遗传衰老在疫情期间是否发生变化，以及这些变化是否与客观和主观疫情相关应激源及既存个体身心健康较差风险因素相关。研究人员使用前瞻性纵向数据（n = 1,028），包括来自儿童（n = 359，M_AGE = 9.5 y）、青少年（n = 385，M_AGE = 15.5 y）和成人（n = 284，M_AGE = 24.3 y）的重复唾液DNA采集。唾液采集于2020年3月德国第一阶段防控措施之前和2021年第二阶段措施之后。研究人员观察到所有年龄组表观遗传年龄加速（epigenetic age acceleration；PedBE：b = 0.17，P < 0.0001；GrimAge2：b = 0.08，P < 0.0001）和衰老速度（pace of aging；DunedinPACE：b = 0.13，P < 0.0001）显著增加。疫情前身体健康和父母社会经济地位，而非客观疫情应激源，与该变化显著相关。在青少年中，较高的感知疫情负担与衰老速度增加较大相关（DunedinPACE：b = 0.04，P = 0.01）。总之，这些发现提示，疫情前身心健康较差的个体风险因素伴随着COVID-19大流行期间可测量的表观遗传衰老增加，青春期是心理社会负担的敏感阶段。

研究背景：同龄个体在认知下降、心血管代谢健康及过早死亡等衰老相关结局上的风险存在差异，实际年龄不能充分反映个体生物衰老。表观遗传时钟（epigenetic clocks，基于全基因组DNA甲基化（DNAm）模式估计生物年龄的分子指标）已成为有前景的衰老测量；表观遗传年龄加速（epigenetic age acceleration，表观遗传年龄超过实际年龄）与较差身体健康、衰老相关疾病及死亡风险相关。COVID-19大流行造成健康威胁及经济、教育、社交和流动性的大规模扰乱，并伴随焦虑、抑郁症状增加、体力活动减少和体重增加；但疫情相关生物改变证据有限，尤其缺乏疫情前后个体内纵向DNAm数据。表观遗传时钟可在衰老相关疾病临床显现前评估可修改风险，并有助于评估社会危机的长期健康影响。研究人员旨在检验COVID-19大流行期间表观遗传衰老是否变化，以及变化是否与客观/主观疫情应激源和既存身心健康风险因素相关。

研究方法：研究人员基于德国TwinLife研究的TECS项目（German longitudinal TwinLife Epigenetic Change Satellite）开展前瞻性纵向分析，纳入有疫情前和疫情期间两次唾液DNAm数据且主观疫情应激信息完整的1,028名同性别双生子及其家庭，包括儿童359名、青少年385名、成人284名。两次唾液采集分别于2018年12月至2020年3月（疫情前）和2021年9月至2022年5月（疫情期间）。DNAm检测后计算Horvath DNAmAge、PedBE、GrimAge2和DunedinPACE四种表观遗传时钟。疫情应激包括客观7天发病率、政策严格指数（AUC）及主观感知疫情威胁和负担；风险因素包括人口学、家庭环境、幸福感多基因评分（PGS）、心理健康、BMI及DNAm估计的BMI和吸烟。采用线性混合模型控制年龄、性别、细胞类型和遗传亲缘关系，并校正多重检验。

研究结果：
（1）表观遗传变化：COVID-19大流行期间。通过四个线性混合模型比较两次评估，除Horvath外，PedBE（β = 0.17，P < 0.0001）、GrimAge2（β = 0.08，P < 0.0001）和DunedinPACE（β = 0.13，P < 0.0001）均显示表观遗传年龄加速或衰老速度显著增加；控制BMI和吸烟、排除曾感染家庭后仍显著。年龄分层：儿童仅PedBE增加（β = 0.33，P < 0.0001）；青少年PedBE、GrimAge2和DunedinPACE增加；成人GrimAge2和DunedinPACE增加，PedBE未在成人中检验。结论：疫情期表观遗传衰老加速。
（2）与疫情应激源的关联。通过时间×应激源交互模型，仅青少年显著：感知疫情负担较高者DunedinPACE增加更大（β = 0.04，P = 0.01），GrimAge2方向一致（β = 0.02，P = 0.09）；居住地区7天发病率较高者PedBE年龄加速增加较少（β = ?0.05，P = 0.002）。儿童和成人无显著关联。探索性单条目分析显示，与重要人物分离和公民权利受限等负担条目与衰老速度增加相关。结论：青少年主观疫情负担与衰老速度增加相关。
（3）与个体风险因素的关联。通过时间×预测因子交互模型，13个预测因子中身体健康变量关联最强：较高基线BMI、DNAm估计BMI和吸烟与DunedinPACE及GrimAge2较大增加相关；较低父母SES和较低幸福感PGS与DunedinPACE较大增加相关；青少年居住于较大城市与GrimAge2和PedBE增加较少相关。结论：既存身体健康、社会经济和遗传风险与疫情期表观遗传衰老变化相关。

讨论部分总结：
“表观遗传衰老在COVID-19大流行期间加速”讨论指出，既往健康青少年和年轻成人纵向研究在无严重应激时未报告系统性增加，而应激暴露研究显示加速，提示慢性或显著应激与加速轨迹相关；但仅凭观察不能区分疫情应激、同期其他社会变化或发育时间效应；不同时钟训练组织、年龄范围和CpG选择差异可解释敏感性差异，Horvath不敏感。
“青春期作为疫情心理社会负担的敏感期”讨论指出，关联仅见于青少年，提示青春中晚期可能是应激相关生物衰老改变敏感期；可能与同伴关系建立和体力活动受限有关；PedBE与DunedinPACE方向相反提示捕捉不同过程，DunedinPACE基于19种生物标志物且与SES和童年逆境一致，更接近疾病风险。
“表观遗传变化与疫情感知的多方面影响”讨论指出，各年龄组GrimAge2和DunedinPACE与BMI、吸烟等身体健康和行为指标一致；疫情期久坐和体重增加可能部分解释总体增加；主观应激和焦虑更多与疫情前SES、心理健康、幸福感PGS、女性及城市大小相关，而非客观措施；原文提示这些因素也可能间接贡献其他年龄组。
“局限性”：年轻健康人群可能低估影响；政策严格指数为21领域平均，未按年龄定制；相关分析不能因果；不能完全排除感染，虽排除感染家庭后显著；PGS关联可能含环境混杂；时钟准确性有限；仅两次测量限制非线性分析。

研究结论（翻译）：研究人员观察到儿童、青少年和成人COVID-19大流行期间生物衰老显著加速。研究人员识别出年龄特异贡献因素，如青少年社交隔离，以及总体上复杂的既存社会、心理和身体健康因素可能构成该加速的基础。需要长期随访确认这些变化是否持续并预测晚年不良健康结局。