基于信息价值分析的三阶段实验设计经济筛选框架及其在工艺开发中的应用

《Computers & Chemical Engineering》：A three-stage value-of-information framework for economic screening of experimental designs in process development

　　

建立化学或生物反应系统的生产工艺需要进行大量实验，以建立工艺理解、确定影响性能的参数，并证明在生产规模下能够满足产品规格。每次实验活动都消耗时间、物料和分析资源，而选择运行哪次实验的决定是在其价值已知之前做出的。生物制药开发是这一问题最为突出的实例，因为实验活动成本高昂，且工艺开发与生产合计占制药研发支出的相当比例。因此，选择和优先安排实验是一项高风险决策，直接影响项目时间线和开发预算。机理模型和混合模型越来越多地用于通过计算机模拟实验、预测控制和数字孪生工作流程来加速生产工艺开发。在此背景下，基于模型实验设计（MBDoE）为选择实验条件和测量计划提供了系统方法，以最大化数据对参数估计和模型辨识的信息含量。经典的MBDoE参数估计目标通常建立在Fisher信息矩阵（FIM）之上，使用D-、A-和E-最优性等准则，在假设噪声模型下量化参数可辨识性的不同方面。超越纯信息准则，多目标最优实验设计（OED）公式已将成本、时间和性能考虑与可辨识性目标结合，允许显式计算权衡解。这些方法通常将成本视为物料或时间约束，而非将实验信息转化为下游经济价值。信息价值（VOI）理论为这种转化提供了互补且更直接的框架：它量化在做出决策之前获取额外数据的预期收益，特别是期望样本信息价值（EVSI）评估当以潜在实验结果为依据时最优行动如何变化。虽然VOI已广泛应用于临床试验、环境监测和油藏管理，但其在工艺开发MBDoE筛选中的应用仍不充分。贝叶斯OED提供了基于效用的原则性框架，但全贝叶斯设计的计算成本限制了其作为早期筛选工具的使用。据研究人员所知，此前没有工作明确将稳健可辨识性筛选、面向推进与暂缓决策的信息价值分析以及实验成本模型结合到单一的预投资工作流程中，用于在工艺开发的候选实验设计中进行选择。因此，开发团队缺乏一种结构化的方式来回答以下问题：哪些实验通过实质性改善放大决策质量来证明其成本合理性？本工作通过提出一个三阶段筛选框架来填补这一空白，该框架耦合了：（i）由结构和局部可辨识性信息构建的复合模型-设计就绪指数D；（ii）条件期望后验价值（CEPV）门控，快速检测实验信息是否可能改变放大推进/暂缓行动；（iii）嵌套重要性采样EVSI计算，其与实验成本的比率（经济信息效率）对通过门控准则的设计进行排序。该框架是一个预投资筛选层，补充而非替代严格的MBDoE。它早期优先排序候选设计，并识别哪些设计值得深入分析。它适用于实验室实验方案（输入轨迹和采样计划）旨在验证相应生产规模操作程序的场景，使实验室侧设计传播到放大成功预测中。这种耦合是一种范围条件而非一般MBDoE假设：它将筛选框定为方案验证问题，其中一个实验室实验同时服务于两个目的——估计模型参数和验证推进到放大的操作方案。当实验室实验仅用于参数学习，且生产方案独立于其选择时，耦合不成立；后果在第2.6节中阐述。该框架在两个案例研究中得到演示：一个Monod补料分批生物过程和一個具有连续Arrhenius动力学的非等温间歇反应器。选择生物过程是因为生物制药开发是实验活动成本最高、资金决策最为关键的领域；选择间歇反应器是为了表明框架所揭示的机制并非生物系统特有。两个案例研究涵盖工艺开发中两种常见的模型原型——生物动力学底物限制生长和热化学Arrhenius温度依赖性，并展现出结构不同的可辨识性挑战。本文组织如下：第2节以一般术语呈现框架；第3节定义并报告案例研究1（Monod补料分批生物过程），包括候选设计、筛选结果和稳健性检查；第3.2节呈现案例研究2（非等温间歇反应器）和跨案例比较；补充第S10节报告计算足迹；第4节讨论主要发现、局限性和实践意义；第5节得出结论。

研究背景方面，建立化学反应或生物反应系统的生产工艺需要进行大量实验以建立工艺理解、确定控制性能的参数并证明生产规模下能满足产品规格。每次实验活动消耗时间、物料和分析资源，而选择运行哪次实验的决定是在其价值已知之前做出的。生物制药开发是这一问题最突出的实例，因为实验活动成本高昂且工艺开发与生产合计占制药研发支出的相当比例。机理模型和混合模型越来越多地用于加速工艺开发，基于模型的实验设计（MBDoE）为选择实验条件提供了系统方法，以最大化数据对参数估计和模型辨识的信息含量。经典MBDoE目标通常建立在Fisher信息矩阵（FIM）之上。然而，多目标最优实验设计方法通常将成本视为物料或时间约束，而非将实验信息转化为下游经济价值。信息价值（VOI）理论提供了互补框架，特别是期望样本信息价值（EVSI）评估当以潜在实验结果为依据时最优行动如何变化。虽然VOI已广泛应用于临床试验、环境监测和油藏管理，但其在工艺开发MBDoE筛选中的应用仍不充分。此前没有工作明确将稳健可辨识性筛选、面向推进与暂缓决策的信息价值分析以及实验成本模型结合到单一预投资工作流程中。因此开发团队缺乏结构化方式来回答：哪些实验通过实质性改善放大决策质量来证明其成本合理性。研究人员提出三阶段筛选框架填补这一空白，耦合了复合模型-设计就绪指数D、条件期望后验价值（CEPV）门控和嵌套重要性采样EVSI计算。该框架是预投资筛选层，补充而非替代严格MBDoE。研究结论表明，按参数精度对候选实验排序可能与按后续投资决策有用性排序不一致。一个实验可以是候选集中信息量最大的却仍不携带决策价值，因为其所要 inform 的决策在现有知识下已经确定；而一个更便宜、信息量更少的实验反而可能是值得资助的。在第一个案例研究中，就绪度得分最高的两个设计均被拒绝，一个在决策门控被淘汰，另一个在成本上被淘汰，三个设计中最简单的一个被推荐。在第二个案例中，三个候选设计中有两个在门控被淘汰，原因相同。这些结论均在研究范围内成立。该框架筛选的是研究人员愿意运行的候选集。其就绪指数依赖于局部信息近似，对于强非线性模型应与结构可辨识性分析配对使用，其推荐取决于所述参数先验、假设效用、成功准则以及实验室方案同时验证生产规模操作程序的假设。推荐对每个这些因素的敏感性是量化而非假设的。两个案例研究均使用模拟数据，因此将该框架应用于历史开发活动数据是自然的下一步验证。进一步工作的优先方向是将MBDoE优化集成到序贯或在线实验设计循环中。该框架在离线状态下进行筛选，即在实验活动承诺之前而非进行期间，因此门控失败是暂缓支出而非核销支出；序贯扩展将保持这一顺序。两个进一步扩展源于上述范围条件：在放大模型中显式表示模型失配，以及将管道扩展到更大的参数集。