Nature Cancer：免疫细胞邻域控制了癌症的扩散和转移

　　

上皮-间质转化（EMT）调控着肿瘤的进展、转移和治疗耐药。EMT涵盖了一系列具有不同功能的肿瘤状态。不过，肿瘤微环境与不同EMT状态之间的相互作用仍知之甚少。

布鲁塞尔自由大学（ULB）的研究人员近日发现，免疫细胞在癌细胞周围建立了不同的“邻域”。在其中一个邻域内，免疫细胞与癌细胞交流，增强其向远端器官扩散的能力，并促进转移形成。

这项研究成果于11月2日发表在《Nature Cancer》杂志上，最终有望协助人们开发出针对转移的新疗法。

大多数癌症死亡并非由原发肿瘤引起，而是由转移引起的，也就是癌细胞离开原发肿瘤并扩散到其他器官。为此，癌细胞必须松开对其他癌细胞的附着，增强运动能力，以便能够离开肿瘤。这一过程被称为上皮-间质转化（EMT）。

EMT是一个渐进的过程，研究发现了epithelial、early hybrid、hybrid和late EMT四种肿瘤状态，其中hybrid（混合）阶段正是形成转移的最佳时期。

肿瘤由癌细胞和各种正常细胞组成，比如免疫细胞和血管。研究人员想了解，在EMT的各个阶段，哪些正常细胞包围着癌细胞，以及这些正常细胞如何与癌细胞相互作用从而引发转移。

就像一个城市被划分成不同的行政区，肿瘤也形成了不同的邻域。在EMT的混合阶段，癌细胞被中性粒细胞包围，而在EMT的更晚期阶段，癌细胞则被巨噬细胞包围。

为了评估这些不同的白细胞在调节EMT和转移中的作用，研究人员通过实验清除了这些不同的免疫细胞。

当他们清除小鼠体内的中性粒细胞时，混合型EMT癌细胞减少，导致肺转移减少。相反，当他们去除巨噬细胞时，混合型EMT癌细胞反而增加，但对肺转移没有影响。

共同第一作者、布鲁塞尔自由大学的Anqi Dong博士表示：“令人惊讶的是，中性粒细胞和巨噬细胞在癌细胞周围占据着不同的区域。”

“当我们清除小鼠体内的中性粒细胞时，混合型癌细胞的数量大幅减少，但更重要的是，这导致转移显著减少，这表明中性粒细胞与癌细胞之间的对话调控着癌细胞的转移潜能。”

随后，研究人员开始寻找这两种白细胞与癌细胞“对话”所用的分子。他们发现，中性粒细胞会释放一种名为oncostatin M的分子，该分子会促使癌细胞进入EMT的混合状态。

事实上，当他们给小鼠注射一种能阻断oncostatin M的药物后，混合型癌细胞的数量便减少了。相比之下，巨噬细胞则会释放TGFβ1，该分子会启动EMT过程，推动癌细胞向最晚期阶段发展。

共同第一作者Sebastiaan Vanuytven博士解释说：“通过首次分析EMT期间免疫细胞与肿瘤细胞之间的分子对话，我们发现oncostatin M和TGFβ1是调节EMT和转移播散的两种关键分子。”

为了弄清他们的研究结果是否也适用于人类癌症，研究人员在人类肿瘤的混合型癌细胞周围寻找类似的微环境以及相同的分子对话。

值得一提的是，他们在人类乳腺癌、胰腺癌、肺癌和膀胱癌的混合型癌细胞旁发现了正在产生oncostatin M的中性粒细胞。这表明，至少在某些人类癌症中存在同样的机制。

混合型EMT癌细胞最容易发生转移并对抗癌治疗产生耐药性。了解哪些信号使癌细胞处于这种危险状态，为预防癌症转移以及提高肿瘤细胞对治疗的敏感性开辟了新途径。

通讯作者、布鲁塞尔自由大学的Cédric Blanpain教授表示：“我们的研究表明，癌细胞的EMT及其引发转移的能力，不仅由癌细胞自身决定，还受到白细胞与癌细胞之间分子对话的影响。”

“评估对本研究鉴定出的信号（如oncostatin M）进行靶向干预是否有助于预防癌症转移并改善治疗应答，将具有重要意义。”