晚期非小细胞肺癌中免疫检查点抑制剂生存获益的性别差异：一项系统评价与Meta分析

《PLOS One》：Sex difference in survival benefits of immune checkpoint inhibitors in advanced non-small cell lung cancer: A meta-analysis

　　

背景：性别是否影响免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的生存获益尚不确定。方法：研究人员系统检索截至2026年4月1日的PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science与Scopus，纳入比较ICI与化疗并报告按性别分层总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）的随机对照试验（RCT），采用随机效应模型进行meta分析。结果：共纳入63篇文献（42项Ⅲ期RCT），25,827例患者（男18,772；女7,055）。与化疗相比，ICI在男性（OS：HR 0.74 [95% CI 0.71–0.78]；PFS：HR 0.59 [95% CI 0.54–0.64]）与女性（OS：HR 0.83 [95% CI 0.77–0.90]；PFS：HR 0.76 [95% CI 0.66–0.86]）中均显著改善OS与PFS。汇总治疗-性别交互分析显示，男性OS（交互HR=0.90 [95% CI 0.84–0.97]；P=0.01）与PFS（交互HR=0.82 [95% CI 0.73–0.92]；P=0.0006）获益均显著大于女性。亚组中，ICI单药（含抗PD-1单药及PD-L1≥50%）的OS性别差异在错误发现率（FDR）校正后不显著，而PFS性别差异经FDR校正后仍显著。ICI联合化疗未见显著性别差异。结论：ICI对两性均优于化疗，但女性从ICI单药获得的PFS获益相对衰减；受基线混杂与女性代表性不足限制，需专门RCT验证。

研究背景与立题依据

免疫检查点抑制剂（ICI，immune checkpoint inhibitor）已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC，non-small cell lung cancer）的核心治疗策略。程序性死亡受体1（PD-1，programmed death-1）及其配体PD-L1（programmed death-ligand 1）是ICI主要作用靶点。除PD-L1表达、吸烟状态等已知因素外，性别作为潜在生物学变量日益受到关注：临床前研究提示性激素可调控PD-1/PD-L1轴，NSCLC肿瘤微环境存在性别特异性免疫逃逸差异。然而既往跨瘤种或样本量受限的meta分析结论不一，且缺乏基于最新Ⅲ期随机对照试验（RCT，randomized controlled trial）长期生存数据的再评价，因此研究人员开展本研究以明确性别是否修饰ICI生存获益。

研究人员通过开展更新式系统评价与meta分析，纳入42项Ⅲ期RCT、25,827例晚期NSCLC患者，证实ICI较化疗在男女中均改善总生存期（OS，overall survival）与无进展生存期（PFS，progression-free survival），但男性绝对获益更大，尤其体现在ICI单药与PD-L1高表达人群；该结论为个体化免疫治疗与未来性别分层试验设计提供证据基础。

主要关键技术方法

研究人员基于PRISMA 2020框架，独立检索并筛选PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Scopus中截至2026年4月1日的phase 2/3 RCT，样本来源于42项Ⅲ期试验共25,827例晚期NSCLC患者（男18,772，女7,055）。采用随机效应逆方差模型汇总性别分层HR，对共享对照组试验使用多变量meta分析，构建治疗-性别交互HR；预设亚组分析与错误发现率（FDR，False Discovery Rate）多重校正，并以Cochran Q与I2评估异质性，留一法与Egger检验做敏感性与发表偏倚分析。

研究结果

研究筛选与队列特征

通过初检6,582条记录经标题摘要及全文筛选，最终纳入63篇出版物对应42项Ⅲ期RCT。队列以男性为主，女性中位样本量明显偏低；一线治疗占多数，涵盖ICI单药与联合化疗，PD-L1分层与组织学类型齐全，构成后续分层估计基础。

ICI对OS与PFS的性别效应

汇总显示ICI较化疗在男性与女性均显著降低进展或死亡风险。但治疗-性别交互HR提示：男性OS交互HR 0.90（P=0.01）、PFS交互HR 0.82（P=0.0006），即男性相对女性获得更强调节获益。

亚组分析

OS亚组：ICI单药、抗PD-1单药、双免疫及PD-L1≥50%人群男性优势显著，但FDR校正后OS差异均不保留显著性。PFS亚组：亚洲人群、PD-L1≥1%、PD-L1≥50%、ICI单药与抗PD-1单药中，女性获益衰减的性别差异在FDR校正后依然显著；ICI联合化疗无显著性别交互。

GRADE与偏倚评估

OS证据质量男女均为中等，PFS为低质量。多数试验因开放标签存在高偏倚风险，但Egger检验未提示显著发表偏倚，留一法结果稳健。

讨论与结论翻译

讨论指出，女性肿瘤微环境中T细胞功能受损、抑制性 checkpoint 高表达、高PD-L1肿瘤占比更低，以及女性对化疗相对更敏感，可能共同削弱ICI单药相对化疗的边际获益；化疗联合可增强抗原性从而抹平性别差距。但女性样本不足与吸烟等混杂使OS差异易受影响，需谨慎解读。

结论：尽管ICI在男女中均优于化疗，但ICI单药的无进展生存获益在女性中相对减弱；鉴于基线混杂失衡及试验中女性代表性不足，该发现应审慎看待，并需在专门设计的性别差异RCT中进一步验证。

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制作性别分层试验设计框架

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