碳水化合物聚合物介导的癌症免疫治疗最新进展

《Glycoscience & Therapy》：Recent Advances in Carbohydrate Polymer-Mediated Cancer Immunotherapy

　　

免疫治疗通过激活患者自身免疫系统以杀伤癌细胞，已彻底改变肿瘤学领域，并在黑色素瘤及非小细胞肺癌（NSCLC）等多种癌症类型中展现出临床疗效。然而，免疫抑制性肿瘤微环境（TME）可限制免疫细胞浸润、活化及抗肿瘤活性，导致相当比例患者无法获得持久应答。为解决这一问题，碳水化合物聚合物因其生物相容性、可生物降解性、结构可调性以及可与免疫细胞和生物受体相互作用等特性，被视为有效的生物材料，既可作为免疫调节剂，也可作为抗肿瘤药物控释与靶向递送的载体。本综述系统总结了碳水化合物聚合物介导癌症免疫治疗的最新进展，涵盖其分类与生物学功能、免疫调节机制（包括对先天性与适应性免疫的调控、克服肿瘤诱导的免疫抑制以及靶向递送与控释）、壳聚糖、透明质酸、β-葡聚糖、右旋糖酐、海藻酸盐和甘露聚糖等生物活性聚合物的结构与免疫活性及其在疫苗开发、基因治疗、细胞因子递送、过继细胞治疗支持及联合治疗中的应用，并进一步讨论了临床研究与转化研究现状以及面临的挑战与未来前景。研究人员指出，碳水化合物聚合物可通过调控免疫细胞活性、改变TME并逆转肿瘤诱导的免疫抑制，在癌症免疫治疗中具有广阔应用前景，但其大规模生产、免疫学变异性、转化可重复性及监管标准等问题仍需解决。

研究背景：免疫治疗通过激活患者免疫系统杀伤癌细胞，已彻底改变肿瘤学领域（1, 2），并在包括免疫原性较弱的乳腺癌在内的多种癌症中展现出临床疗效（3），在黑色素瘤及非小细胞肺癌（NSCLC）临床试验中取得令人鼓舞的结果（4）。免疫系统激活抗肿瘤的理念可追溯至19世纪William B. Coley使用细菌毒素激活免疫系统（5）；James Allison与Tasuku Honjo分别发现CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）与PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）等免疫检查点（1），2011年美国FDA批准首个免疫检查点抑制剂标志着癌症免疫治疗领域的重大转变（6）。当前免疫治疗涵盖免疫检查点抑制剂、过继细胞治疗、癌症疫苗、单克隆抗体、细胞因子治疗及溶瘤病毒等多种策略（1, 2），已显著改善复发、难治及转移性癌症患者的生存率（7, 8），代表性例子包括靶向PD-1/PD-L1通路的nivolumab与pembrolizumab，以及FDA批准用于转移性去势抵抗性前列腺癌的首个癌症疫苗Sipuleucel-T（Provenge）（9-12）。然而，免疫治疗临床疗效存在差异，相当比例患者无法获得持久应答，其关键原因之一是免疫抑制性肿瘤微环境（TME）限制免疫细胞浸润、活化与抗肿瘤活性（13, 14）。这一缺陷推动了免疫治疗与化疗、放疗及新型递送方式联合策略的发展（2）。在此背景下，碳水化合物聚合物因生物相容、可生物降解、结构可调且可与免疫细胞及生物受体相互作用，成为兼具免疫调节剂与载体功能的有效生物材料。碳水化合物聚合物已从天然结构大分子演变为精准工程化合成分子以调控生物相互作用，为生物医学与免疫学创造新机遇；其亲水性有利于与生物组织相互作用（15），良好的生物相容性与可生物降解性使其适合癌症免疫治疗（16, 17）；其可制备响应特定刺激的纳米颗粒，是靶向药物递送的强有力候选者（18, 19）。基于PubMed的文献计量分析显示，2000-2025年碳水化合物聚合物癌症免疫治疗相关研究发文量持续显著增长（图1），凸显该领域日益增长的重要性。

研究目的与结论：本综述旨在系统总结碳水化合物聚合物介导癌症免疫治疗的最新进展，阐明其结构基础、免疫调节机制、代表性生物活性聚合物在各类免疫治疗策略中的应用、临床转化现状及面临的挑战。研究人员指出，碳水化合物聚合物基纳米材料与免疫治疗平台相结合具有革命性潜力，可克服传统化疗与单药治疗的缺陷；将过继细胞治疗、靶向纳米递送及抗原呈递平台等免疫调节技术与多糖、树枝状聚合物系统及水凝胶基质等生物材料结合，可在降低全身毒性的同时促进先天性与适应性免疫应答、改善抗原呈递并提高肿瘤特异性；合理的多功能免疫治疗设计可重塑TME并增强治疗持久性。但大规模生产、免疫学变异性、转化可重复性及监管标准仍是主要挑战，未来研究应聚焦精准引导的聚合物免疫工程、多表位免疫调节及临床相关验证。

关键技术方法（不超过250字）：本文为综述性研究，未涉及原始实验。文献检索采用PubMed高级检索构建器（All Fields）进行文献计量分析，统计2000-2025年年度发文量以展示研究趋势；系统归纳碳水化合物聚合物基于来源、单体组成、化学结构、修饰类型、功能基团/电荷及生物学行为的分类；汇总其免疫调节机制（TLR4/NF-κB信号、抗原摄取与提呈、TME调控等）；并按壳聚糖、透明质酸、β-葡聚糖、右旋糖酐、海藻酸盐、甘露聚糖逐一总结结构来源、免疫活性与剂型策略；同时汇总相关临床试验（如NCT04513028、NCT04710290、NCT04936529、NCT05159778、NCT06199128、NCT06057948）及临床前研究证据。

研究结果：
2. 碳水化合物聚合物的基础：碳水化合物聚合物为涵盖天然多糖及修饰/工程化碳水化合物基聚合物的广义术语，多糖特指主要由单糖单元组成的聚合物，包括壳聚糖、透明质酸、β-葡聚糖、右旋糖酐、海藻酸盐与甘露聚糖；其分子量差异大，可为线性或分支结构，影响生物学功能与特性；在植物、动物与微生物中，天然多糖作为结构与储存材料参与多种生物过程（23, 24）。碳水化合物聚合物可按来源（植物、动物、微生物、海洋）、单体组成（同多糖与杂多糖）、化学结构（线性、分支、交联/网络）、修饰（天然、化学修饰、接枝/共轭、糖聚合物）、功能基团/电荷（中性、阳离子、阴离子、两性）及生物学行为（结构型、储存型、免疫调节型）分类（表1）（10, 24, 25, 181-206）。与免疫治疗相关的生物学功能方面，藻类多糖（如海藻酸盐、岩藻聚糖、卟啉）及阿拉伯半乳聚糖、甘露聚糖、木聚糖等天然多糖具有免疫调节作用，可通过减少促炎介质产生及增强肠道屏障完整性发挥作用，其生物活性源于单糖组成与糖苷键的结构多样性（26-31）。

3. 碳水化合物聚合物在免疫治疗中的机制：（1）免疫应答调控——先天免疫细胞通过模式识别受体（PRRs）识别病原相关分子模式（PAMPs），PRRs分为膜结合型（TLRs、CLRs）、胞质型（NLRs、RLRs）及分泌型（补体蛋白、collectins）（32, 33）。碳水化合物聚合物可结合CD14并借助MD2与TLR4结合，诱导TLR4同源二聚化及胞质TIR结构域二聚化，招募MyD88，经磷酸化降解IκB激活NF-κB，促进IL-1β、IL-6、TNF-α等细胞因子转录，增强先天免疫（图2A）（35, 36）；抗原提呈细胞（APCs）摄取碳水化合物聚合物后经MHC-II提呈并迁移至淋巴结激活B、T淋巴细胞，分别通过抗体产生与细胞介导免疫发挥作用（图2B）（37, 38）。生物材料辅助的局部免疫治疗联合化疗、放疗可诱导免疫原性细胞死亡（39）。C型凝集素受体（CLRs）识别特定碳水化合物结构，参与细胞间通讯、宿主防御、细胞因子与干扰素产生、抗原提呈及内吞（40）；肿瘤相关聚糖如甘露糖结构、Lewis型抗原及GalNAc可与CLRs相互作用实现免疫调节，黄芪多糖（APS）具有抗肿瘤活性（41）；半乳凝素（galectins）参与肿瘤细胞间及细胞-基质相互作用（42），Galectin-8参与癌细胞生长、转移与存活（43）；多种碳水化合物聚合物可激活TLRs，在晚期临床试验中作为癌症疫苗佐剂显示疗效（44, 45）。（2）克服肿瘤诱导的免疫抑制——TME包含肿瘤相关成纤维细胞、内皮细胞及适应环境的免疫细胞，缺氧、酸性pH、活性氧（ROS）及高间质压等恶劣条件损害免疫细胞功能；缺氧导致M2型巨噬细胞积聚并上调MMP7，降低NK细胞与T细胞的溶瘤活性，乳酸增多为Treg细胞供能，后者通过抑制效应T细胞及分泌IL-10、TGF-β促进肿瘤生长（图2C）（46）。Th17与Treg共享na?ve CD4 T细胞前体，功能相反（47）；碳水化合物聚合物可抑制脾脏来源Th17与Treg分化并恢复其平衡（48）。调节TME的策略包括瘤内注射碳酸钙基生物材料中和酸性、质子泵抑制剂及Na+/H+交换体1抑制剂等提高pH（49）、含自由基清除剂的水凝胶调节ROS、抑制VEGF及一氧化氮供体调节血管（46）。碳水化合物聚合物亦被用于改造TME以促进免疫功能：蘑菇来源分支甘露聚糖增强酸性环境下NK细胞识别癌细胞能力，人参浆果多糖与石斛多糖增强NK细胞细胞毒性，阿拉伯半乳聚糖增加NK细胞Fas配体、穿孔素、颗粒酶B等表达以促进浸润（50）；部分天然多糖抑制促肿瘤M2-TAM极化并促进抗肿瘤M1-TAM极化及M2向M1复极化（50）。（3）靶向递送与控释——癌细胞表达上调受体，碳水化合物聚合物可作为配体实现化疗药物靶向递送，亦可作为抗原刺激适应性免疫或作为标记促进T细胞介导免疫（51）。持续或控释技术延长免疫原与佐剂暴露可改善适应性免疫应答质量、效力与持久性（52）；PLGA为最成功的可生物降解控释聚合物之一（53），碳水化合物聚合物微粒亦有研究：壳聚糖/海藻酸盐混合微球包载IL-2较游离IL-2更有效诱导细胞毒性T淋巴细胞（54）；聚合物胶束（55）与聚合物囊泡（56）在靶向递送中展现前景，但部分系统存在体内不稳定性及与蛋白解离导致清除增加等局限（57）。

4. 生物活性碳水化合物聚合物在免疫调节中的作用：（1）结构与来源——壳聚糖为β-(1,4)连接的N-乙酰-D-葡糖胺与D-葡糖胺线性聚合物，氨基与羟基便于与药物、RNA、DNA等结合（58），主要来源于甲壳类外壳（59）；透明质酸（HA）为阴离子非硫酸化糖胺聚糖，由D-葡糖醛酸与N-乙酰-D-葡糖胺经β-1,4与β-1,3糖苷键交替连接，存在于结缔组织细胞外基质、皮肤、眼及关节液，可源自动物或微生物发酵（60）；β-葡聚糖存在于真菌、酵母细胞壁及谷物，燕麦β-葡聚糖因(1→3)(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖键连接而较酵母/真菌β-葡聚糖更可溶（61）；右旋糖酐主要由α-1,6连接的D-葡萄糖及α-1,3、α-1,2、α-1,4分支构成，由乳酸菌（尤其Leuconostoc mesenteroides）代谢蔗糖产生（62, 63）；海藻酸盐由β-D-甘露糖醛酸（M）与α-L-古洛糖醛酸（G）构成M块、G块及交替MG块，来源于褐藻细胞壁及某些微生物（64）；甘露聚糖为由β-1,4或α-1,6连接甘露糖单元构成的多糖，存在于植物细胞壁、微生物胞外多糖及酵母细胞壁（图3）（65）。表2比较了各聚合物分子量、糖苷键、分支结构、电荷、取代度/修饰、纯度/内毒素风险等结构-活性关系决定因素。（2）免疫活性——壳聚糖纳米颗粒（CNPs）促进DC成熟（CD80/CD86、CD83表达上调）（图4）（66），刺激TNF-α、IL-6、IL-12等促炎信号并增强巨噬细胞抗原摄取（67），增强NK细胞抗肿瘤活性（68），促使TME由免疫抑制转为强效免疫应答（67）；其免疫活性依赖分子量与脱乙酰度（69），低分子量壳聚糖可经NF-κB与AP-1通路增强巨噬细胞免疫信号（70），极低分子量壳聚糖则促进抗炎Treg应答（71），脱乙酰度通过改变阳离子性、溶解度及与免疫细胞相互作用调节免疫活性（72）。HA经TLR2/4、RHAMM及CD44发挥免疫效应，影响白细胞黏附、DC成熟、巨噬细胞分化及细胞因子产生（图4）（73, 74）；低分子量HA（LMW-HA）作为DAMP参与先天免疫，高分子量HA（HMW-HA）维持免疫稳态并具抗炎特性（73, 75-77）。β-葡聚糖经Dectin-1（CLEC7A）等PRRs激活巨噬细胞与DCs（图4）（78），增强吞噬能力（79, 80），上调NK细胞活化受体增强杀瘤能力（81），促进TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12等产生（78, 79）；三螺旋构象较单螺旋肿瘤抑制活性更强（82），分支比0.2-0.33免疫调节最强（83）。右旋糖酐通常生物相容且免疫原性低，可经补体级联调节吞噬与调理（84-86），氧化或硫酸化衍生物可增强DC与巨噬细胞活化（87），乙酰化右旋糖酐（Ac-DEX）具pH依赖降解特性（88）；右旋糖酐引发胸腺非依赖免疫应答，主要产生IgM、IgG3、IgA抗体（图5）（89），但多数右旋糖酐免疫治疗仍处临床前阶段。海藻酸盐与TLR4结合激活巨噬细胞、淋巴细胞及细胞因子活性（90），作为佐剂增强抗原提呈细胞活化并诱导黏膜与全身免疫，甘露聚糖诱导IgG、IgA产生（图5）（91）；高纯度海藻酸盐免疫原性弱（92），甘露糖醛酸共轭可增强其细胞因子刺激活性（93）。甘露聚糖免疫调节受分子量、分支结构、甘露糖含量及来源影响，决定其与甘露糖受体（CD206）及C型凝集素受体结合亲和力（94, 95）；甘露糖功能化抗原纳米颗粒（MAN-OVA/PEI-NPs）增强DC抗原摄取及胞质释放，改善MHC-I交叉提呈与T细胞活化（96）；甘露聚糖修饰PLA-PEI核壳纳米疫苗增强淋巴结引流及CD8? DC摄取（图5）（97）；氧化甘露聚糖偶联MUC1的临床前试验显示免疫原性并减少肿瘤复发，甘露聚糖-MUC1致敏DC在腺癌患者中安全且可诱导抗原应答（98, 99）。

5. 生物活性碳水化合物聚合物在癌症免疫治疗中的应用：碳水化合物聚合物衍生的树枝状聚合物、水凝胶、胶束及纳米颗粒等生物纳米平台具适应性（图6）。壳聚糖方面：疫苗开发中壳聚糖-抗原纳米颗粒保护抗原肽并递送至APCs，经MHC-I/II提呈激活CD8+杀伤T细胞与CD4+辅助T细胞（100），增强DC成熟标志物及CD4+ T细胞活化（101）；基因治疗中壳聚糖作为CRISPR-Cas9纳米递送平台实现精准基因编辑（102, 103）；细胞因子递送中壳聚糖可注射凝胶或纳米颗粒缓释免疫调节剂（104, 105），IL-12联合壳聚糖在TME滞留5-6天并抑制乳腺癌播散（104）；过继细胞治疗中壳聚糖支架或水凝胶促进CAR-T细胞扩增、存活与体内递送（106）；联合治疗中壳聚糖纳米颗粒实现化疗药物靶向缓释并通过巨噬细胞M1极化重塑TME（66, 107, 108）。HA方面：疫苗开发中HA靶向表达CD44的APCs改善亚单位疫苗效果（109, 110）；基因治疗中HA基系统有望递送CRISPR-Cas9至癌细胞或增强T细胞功能（111, 112）；细胞因子递送中HA水凝胶与纳米颗粒在TME内控释ILs与IFN-γ（113, 114）；过继细胞治疗中低黏度HA水凝胶经对流增强递送（CED）改善CAR-T细胞瘤内分布与活力（115）；联合治疗中HA共轭双药纳米药物联合化学-光热治疗（116）。β-葡聚糖方面：疫苗开发中β-葡聚糖经Dectin-1等PRRs增强抗原特异性递送与T细胞应答（117-119）；基因治疗中β-葡聚糖纳米颗粒与siRNA自组装实现有效递送（120）；细胞因子递送中β-葡聚糖微粒/纳米颗粒在TME缓释（121）；过继细胞治疗中理论上可整合入支架支持CAR-T扩增与体内递送（122）；联合治疗中β-葡聚糖增强单克隆抗体疗效并与化疗协同，具辐射防护特性（117, 123, 124）。右旋糖酐方面：疫苗开发中2-羧基环己烷-1-羧化右旋糖酐（CHex-Dex）较MGlu-Dex增强DC摄取脂质体10倍、IL-12产生增加600倍（125）；基因治疗中可生物降解右旋糖酐纳米颗粒（约20 nm）实现肿瘤特异性PD-L1 siRNA递送（126）；细胞因子递送中右旋糖酐微球缓释IL-2引起显著局部坏死（127）；过继细胞治疗中右旋糖酐水凝胶与纳米载体改善CAR-T持久性（128, 129）；联合治疗中pH响应烷基化右旋糖酐纳米颗粒负载多柔比星与RITA增强杀伤（130），乙酰化右旋糖酐纳米颗粒共载piplartine与紫杉醇显示协同抗增殖（131）。海藻酸盐方面：疫苗开发中多功能海藻酸盐水凝胶携化疗纳米颗粒增强化学-免疫协同（132），铜交联海藻酸盐水凝胶负载elesclomol与半乳糖促进铜死亡并下调PD-L1（133）；基因治疗中壳聚糖-海藻酸盐水凝胶缓释mRNA约79%（3周）且体内转基因表达提高5倍（134），电喷雾海藻酸盐纳米颗粒递送CRISPR-Cas9质粒（135）；细胞因子递送中自凝胶海藻酸盐基质包载IL-15超 agonist（IL-15SA）使瘤周浓度提高约40倍（136），RGD修饰海藻酸盐/laponite水凝胶缓释IL-12两周（137）；过继细胞治疗中大孔海藻酸盐支架实现T细胞静态逆转录转导，CAR表达>60%（138），MASTER平台经冷冻凝胶化形成100-200 μm孔并经点击化学固定抗CD3/CD28及IL-2（139）；联合治疗中顺铂与金纳米颗粒负载海藻酸盐水凝胶实现三联热-化-放疗并完全消退肿瘤（140），葡萄糖氧化酶功能化氧化铁纳米颗粒与TLR7/8 agonist resiquimod负载海藻酸盐水凝胶抑制4T1肿瘤生长（141），131I-catalase/CpG海藻酸盐水凝胶联合放疗与抗CTLA-4激发CTL应答并抑制转移（142）（图7）。甘露聚糖方面：疫苗开发中甘露聚糖修饰纳米颗粒增强淋巴结引流与CD8+ DC抗原摄取（97），氧化甘露聚糖增强抗原从内体向胞质转运（143）；基因治疗中甘露聚糖修饰PLGA纳米颗粒靶向Kupffer细胞，MAN-DNA-NPs（190 nm，ζ电位-15.46 mV）转染效率39%高于未修饰（25%）与Lipofectamine 2000（23%）（144）；细胞因子递送中氧化甘露聚糖（OM）与还原甘露聚糖（RM）刺激骨髓DC并增强同种异体T细胞增殖及IL-1β、TNF-α上调（94, 145）；过继细胞治疗中甘露聚糖-BAM"锁钥"系统经甘露糖结合凝集素（MBL）激活补体介导的调理吞噬（146, 147）；联合治疗中甘露糖增强顺铂诱导的非小细胞肺癌凋亡（148-150），甘露聚糖-丝裂霉素C共轭物活性高于游离药物（151, 152）。

6. 临床研究与转化研究：研究已从粗多糖抗肿瘤活性转向靶向癌细胞相关碳水化合物。神经节苷脂（GD2、GD3、GM3、Fucosyl-GM1）已通过单克隆抗体靶向胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌及肺癌（153）：抗GD2人源化mAb Naxitamab联合GM-CSF处于神经母细胞瘤II期临床试验（154, 155），抗GD2/CD3双特异性抗体Nivatrotamab处于I/II期（156, 157）；SLeX与SLeA等糖蛋白神经节苷脂亦被单抗靶向（158, 159）；靶向Fucosyl-GM1的BMS-986012联合卡铂、依托泊苷、nivolumab用于广泛期小细胞肺癌（SCLC）II期试验（160, 161）。多糖免疫调节临床研究日益转向β-葡聚糖作为免疫佐剂及联合治疗伙伴（表3）（162-164）：NCT04513028（2020，III-IV期黑色素瘤）考察口服β-葡聚糖联合pembrolizumab的免疫学影响（165）；NCT04710290（2021，转移性癌症）评估β-葡聚糖对化疗期间免疫细胞恢复的影响（164）；NCT04936529（2021，高危神经母细胞瘤）测试β-葡聚糖联合二价疫苗与GM-CSF（207）；NCT05159778（2021，HR+/HER2?转移性乳腺癌）评估Imprime PGG（β-1,3/1,6-葡聚糖）联合pembrolizumab，II期入组26例、2023年完成（208）；NCT06199128（2022，HPV阳性宫颈病变）评估羧甲基β-葡聚糖联合polycarbophil（533例）（162）；NCT06057948（2023，完全缓解的高危神经母细胞瘤）研究不同β-葡聚糖给药方案对anti-GD2抗体应答的影响（209）。碳水化合物聚合物亦被用作其他类别药物的衍生物来源与递送系统（166, 167）。

7. 挑战与未来展望：天然多糖临床转化面临材料不可预测性与生产问题：生物来源导致批次质量、分子量、纯度及黏度随季节与地点变化，影响载药与生物活性并增加监管合规难度（168, 169）；交联水凝胶或多层载体放大生产时均一性与包封效率下降，难以满足GMP标准（170, 171）；体内降解速率不可预测，患者酶谱差异及恶劣TME改变药物释放时程，修饰多糖降解产物长期毒性尚不明确（170, 172）。虽生物相容，但聚合物可经TLR4或Dectin-1通路引起非期望的持续细胞因子激增，并可能产生抗碳水化合物抗体降低后续剂量疗效（170, 173）；现有文献多集中于单剂量或短期动物研究，长期暴露安全性未知（173）；患者年龄、遗传及微生物组影响免疫细胞功能，解释了过去使用未经验证提取物（如黄芪或灰树花）临床试验结果不一致，凸显生物标志物引导筛选患者群体的必要性（170, 173）。此外，学术实验室复杂纳米制剂与人体癌症研究所用简单多糖制剂之间存在差距，最先进的刺激响应载体多在理想细胞系或健康小鼠中测试，不能反映人实体瘤多样且免疫抑制的状态（116, 174），临床试验尚未确证长期生存获益或明确免疫机制（175）。未来研究需聚焦化学酶法合成与重组生物合成以消除批次差异并支持构效关系研究（178, 179）；改进连续制造技术（微流控合成、优化喷雾干燥）并借助NMR聚糖谱分析等分析技术支持质量源于设计框架以实现GMP合规放大（171, 177, 180）；临床上以长期重复给药毒理学、人源化小鼠模型及患者来源肿瘤类器官替代短期动物研究，并采用精准医学框架（肿瘤聚糖谱分析、患者基因组分层、多糖佐剂联合检查点抑制剂的多表位免疫调节策略）（170, 173）。

讨论与结论：本综述强调增强免疫治疗策略联合改良免疫平台与碳水化合物基纳米材料在癌症治疗中的革命性潜力。多糖、树枝状聚合物系统及水凝胶基质等生物材料与过继细胞治疗、靶向纳米递送及抗原提呈平台等免疫调节技术结合，为克服传统化疗与单药治疗缺陷提供了有前景的框架；这些机制在降低全身毒性的同时促进先天性与适应性免疫应答的强效刺激、改善抗原提呈并提高肿瘤特异性。重要的是，现有临床前及新兴临床数据显示，多功能免疫治疗药物的合理设计可重塑TME并增强治疗持久性。然而，大规模生产、免疫学变异性、转化可重复性及监管标准仍是主要挑战。为加速下一代癌症免疫治疗融入常规临床实践，未来研究应聚焦精准引导的聚合物免疫工程、多表位免疫调节及临床相关验证。