《PLOS Computational Biology》：Global sensitivity analysis for stochastic models of infectious diseases: Re-emergence of yellow fever virus in the Americas as a case study
编辑推荐：
摘要
新发传染病是持续的公共卫生威胁，对确定性机理建模方法构成挑战。由于暴发初期感染宿主数量少，其动力学高度随机，使传统确定性方法，如常微分方程（ordinary differential equations, ODEs），无法定性或定量捕捉传播动力学。取
摘要
新发传染病是持续的公共卫生威胁，对确定性机理建模方法构成挑战。由于暴发初期感染宿主数量少，其动力学高度随机，使传统确定性方法，如常微分方程（ordinary differential equations, ODEs），无法定性或定量捕捉传播动力学。取而代之使用随机模型，如马尔可夫链模型（Markov chain models），但这些模型自身存在挑战。通常，为用随机模型推断兴趣量（quantity of interest, QoI），需要对模型分布进行多次采样，从而给分析引入额外噪声。该额外噪声使兴趣量推断更困难且计算昂贵。本研究表明，不确定性量化（uncertainty quantification, UQ）领域的新工具如何高效分离这两类噪声，从而对疾病出现重要过程进行严格统计推断。研究人员以美洲黄热病毒（yellow fever virus, YFV）溢出模型说明这些技术；该病毒过去十年在南美洲多个宿主和媒介中快速再出现。研究表明，只有少数参数的不确定性显著影响累积疾病发病率（cumulative disease incidence）的变异。特别是，斑块连通性（patch connectivity）和非人灵长类（non-human primate, NHP）潜伏期的不确定性对跨斑块YFV累积疾病发病率变异影响最大。
作者总结
新发传染病是日益增长的公共卫生威胁。计算模型使研究人员能够预测未来疾病负担并研究反事实情景，且这些模型常为随机模型（stochastic models），即包含随机性，以捕捉疾病出现的定性行为。一种称为全局敏感性分析（global sensitivity analysis, GSA）的统计分析使建模者能够严格分析模型输入变化如何影响模型输出变异。此类分析有助于推断哪些机制对疾病缓解和控制重要，尤其当传染病具有由多宿主和多媒介组成的复杂生态时。直到最近，新发传染病的随机模型常因计算过于昂贵而难以进行全局敏感性分析。本文展示新的数学工具如何简化这一过程，用于复杂的新发传染病模型。研究人员分析南美洲再出现黄热病的生态，该公共卫生威胁发生在差异巨大的生态系统中多个宿主和媒介中。
新发传染病（emerging infectious diseases, EIDs）是持续公共卫生威胁。暴发初期感染宿主少，传播动力学高度随机，确定性机理模型如常微分方程（ordinary differential equations, ODEs）难以定性和定量刻画；随机模型可刻画随机性，但推断兴趣量（quantity of interest, QoI；模型关注的输出统计量）需对模型分布大量采样，引入求解器方差，使全局敏感性分析（global sensitivity analysis, GSA；量化输入不确定性对输出变异贡献的方法）计算昂贵。黄热病毒（yellow fever virus, YFV）在南美洲过去十年自亚马逊向东扩散，2016—2018年出现大暴发，森林循环溢出至人；城郊循环是否作为森林与城市循环之间的通道尚待研究。Althouse等和Childs等已有模型分别强调随机引入及气候/土地利用，但YFV生态涉及多宿主、多媒介和多循环，参数丰富。研究人员构建三斑块随机模型，用不确定性量化新工具做全局敏感性分析，以识别影响YFV累积疾病发病率（cumulative disease incidence；模拟期内新发感染累计数）变异的关键参数，为再出现机制和监测提供依据。
关键技术方法（约230字）：研究人员构建连续时间马尔可夫链（continuous-time Markov chain, CTMC）三斑块模型，分别代表城市、城郊和森林循环，宿主与媒介按SEIR-SEI分室，斑块间由人及非人灵长类（non-human primate, NHP）移动连接。参数范围来自现有YFV文献和代表物种统计，无人群或动物样本队列；代表物种包括人、A. aegypti、A. albopictus、Callithrix、Aloutta及Haemagogus/Sabethes等。采用Saltelli采样、方差反卷积估计器（variance deconvolution estimator）分离随机求解器方差与参数空间方差，计算一阶和总阶Sobol指数（Sobol indices）；以二项τ跳跃法（binomial tau leaping）模拟，每个参数样本运行30次，R/C++实现。
3.1 Sobol indices（Sobol指数）
全局敏感性分析显示，多数参数的一阶和总阶Sobol指数<1%，其不确定性范围对累积疾病发病率变异贡献可忽略。仅6个参数非平凡：NHP背景死亡率、NHP出生率、NHP潜伏率、人从城市循环迁出率、人从城郊循环迁出率、NHP从森林循环迁出率。森林循环中，NHP背景死亡率解释99%的累积发病率变异，出生率解释1%，二者一阶与总阶相同，表明全为一阶效应；这支持出生率驱动森林疫情。城市和城郊循环中，NHP背景死亡率和NHP潜伏率总阶非平凡而一阶平凡，表明仅高阶效应；三个人群/NHP移动参数一阶和总阶均显著，但总阶远大于一阶，城市循环两个人类移动参数差>60%，NHP移动参数差>30%，显示强高阶效应。原因在于模拟从森林循环开始，YFV进入其他循环需移动；NHP出生/死亡调节易感者，恢复免疫可使森林疫情在传播前消失，除非出生补充易感者。
3.2 Two-at-a-time analysis（双参数同时分析）
为定量了解参数变化对兴趣量的影响，固定其他参数于范围中点，对两个参数同时变动，每个输入模拟100次取平均。城郊循环中未发现可辨关系；城市循环中，低但非零的人在城市—城郊循环间移动率与高城市累计发病率相关；当城市到城郊移动率低时，城郊到城市移动率可在较大范围变化而发病率仍高；随前者增大其优势消失；后者很高时无论前者如何发病率低；两者均高时城市循环与城郊人类分室耦合更紧，城市循环无发病。高NHP潜伏率与低至中等移动率组合导致更高城市发病率，该关系对NHP从森林循环迁出率更紧；其中一个移动率须处范围尾端，另一个约0.25—0.4时出现显著城市发病。结果支持城郊循环作为森林与城市循环间“高速公路”的假设。
讨论：Sobol指数可严格量化参数不确定性对兴趣量的影响，但随机模型计算曾不可行；方差反卷积估计器通过区分求解器方差与参数探索方差，使随机模型全局敏感性分析可行。YFV模型有28个参数，参数组合/分组数量巨大；若仅做一阶单次分析，只会发现NHP出生和死亡率显著、移动参数中等、NHP潜伏率无显著，从而遗漏本文显示的高阶效应；先验假设也可能错误。需注意，Sobol指数依赖所选参数范围，平凡指数不代表过程生态不重要，而可能表示该范围已较窄，并提示未来实证重点；移动参数范围大，因传播循环如何耦合仍是开放问题。模型形式、兴趣量选择（累计发病率未含人均发病率、暴发次数/持续时间）及固定初始条件均限制推断，未来需其他兴趣量、初始条件和新数据范围。
研究结论翻译：新发传染病的动力学复杂且高度随机，对这类生态进行机制建模需要参数丰富的随机模型。关于新发疾病的数据常伴随很大不确定性，使参数丰富模型的推断更加困难。理解参数中的大不确定性如何传播至兴趣量不确定性，是建模者推断特定疾病系统新发机制的关键任务。Sobol指数是量化参数不确定性对兴趣量影响的统计学严谨方法，但直到最近，其计算对随机模型仍昂贵到不可行。方差反卷积估计器使研究人员能够严格区分随机求解器产生的变异与参数空间探索产生的变异，从而更准确、更高效地计算随机模型的Sobol指数。对于研究新发传染病的建模者，这为更稳健的机制性新发分析打开了大门。新发传染病的威胁日益要求更现实的模型来探索缓解和控制并预测未来情景，这促使建模界转向通常为随机的更复杂模型；直到最近，由于计算限制，全局敏感性分析对此类模型不可行。此处，研究人员展示了不确定性量化近期发展如何规避这些限制；这些工具为模型提供严谨统计分析，将在新发传染病建模中继续发挥越来越重要的作用。
