《eBioMedicine》：Decoding adenomyosis: integrative insights from genetics, multiomics, and advanced computational analyses
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子宫腺肌病是一种雌激素驱动的炎症性子宫疾病，其病理特征为子宫内膜腺体与间质侵入子宫肌层，进而导致异常出血、疼痛及不良生殖结局。近年来，多种实验技术与研究策略揭示了该疾病发生发展与病理生理的若干贡献因素，但如何将这些发现整合为统一的疾病范式仍存在明显空白。本综述
子宫腺肌病是一种雌激素驱动的炎症性子宫疾病，其病理特征为子宫内膜腺体与间质侵入子宫肌层，进而导致异常出血、疼痛及不良生殖结局。近年来，多种实验技术与研究策略揭示了该疾病发生发展与病理生理的若干贡献因素，但如何将这些发现整合为统一的疾病范式仍存在明显空白。本综述系统汇总并解读近期围绕遗传学、多组学及先进计算分析所取得的集成性进展：研究人员发现特定基因与腺肌病存在因果关联，基因组与表观遗传机制共同促成雌激素信号增强、孕激素信号减弱以及伴随的慢性炎症反应，上述机制亦通过新型三维体外细胞模型获得正交验证。进一步而言，融合多组学数据的人工智能驱动计算平台能够识别潜在治疗候选靶点，从而减缓疾病进展、改善症状并提升生育与妊娠成功率。
论文解读：子宫腺肌病遗传-多组学-计算医学整合研究述评
研究背景与立项依据
子宫腺肌病（adenomyosis，子宫内膜基底层上皮与间质异常侵入子宫肌层形成的雌激素驱动型慢性炎症性疾病）影响20%至34%的育龄女性，典型表现包括痛经、盆腔痛、异常子宫出血及不孕。现有治疗以镇痛、避孕药、GnRH类似物、左炔诺孕酮宫内系统为主，疗效个体差异大，且长期激素干预常抑制生育功能；子宫切除虽可根治，却终结妊娠可能。过去数十年，该病的遗传易感性、克隆演化规律与分子分型始终未被系统整合，缺乏兼具机制深度与转化价值的全景框架。研究人员因此在《eBioMedicine》发表本综述，旨在把遗传学、表观遗传、单细胞与空间多组学、三维类器官验证及人工智能计算筛选串联为统一范式，明确从“激素对症”走向“机制靶向”的未满足需求。
主要技术方法概览
研究人员依托临床子宫组织与匹配在位内膜样本队列，组合应用全外显体激光显微切割测序、体细胞突变与拷贝数变异分析、DNA甲基化与组蛋白修饰检测、m6A甲基化转录调控解析、非编码RNA谱分析；进一步采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组学构建从内陷前端到深部病灶的伪空间连续谱；以蛋白质组、代谢组、脂质组与微生物组交叉验证；并利用患者来源上皮-间质-平滑肌三维组装体（assembloid）进行功能正交验证，最后通过人工智能与大数据模型开展候选药物反向筛选。
研究结果
遗传学（Genetics）
通过遗传关联与体细胞突变研究，研究人员发现COMT、CYP1A1、CYP1A2、CYP19等雌激素代谢多态性增加患病风险；COX-2（PTGS2）启动子变异强化前列腺素E2（PGE2）合成通路。体细胞内KRAS突变频率达34%至37.1%，并伴PIK3CA、ARID1A、FBXW7递归突变及1q拷贝数增益，提示腺肌病属寡克隆扩展疾病，KRAS激活与孕激素抵抗直接耦合。
表观遗传学（Epigenetics）
研究人员证实DNMT1与DNMT3B异常高表达分别关联重月经出血与痛经严重度，PR-B启动子高甲基化导致孕激素信号失效，CEBPB低甲基化促进增殖代谢重编程；组蛋白去乙酰化酶HDAC2/HDAC3与赖氨酸特异性去甲基化酶KDM1A（LSD1）参与纤维化与侵袭；METTL3介导的m6A修饰缺失增强上皮迁移。环境内分泌干扰物（EDCs，如二噁英、双酚）可经表观重编程放大炎症与雌激素依赖表型。
分子机制、通路与病理过程（Molecular mechanisms, pathways, processes）
研究揭示泌乳素（PRL）/PRL受体（PRLR）信号推动细胞外基质重塑与病灶负荷，催产素受体（OTR）高表达诱发肌层高蠕动；降钙素基因相关肽（CGRP）阳性伤害感受神经参与纤维化痛觉。免疫层面见M2巨噬细胞减少、uNK与耗竭CD8+T细胞富集；PI3K/AKT、TGF-β/Smad、NF-κB与神经-免疫-纤维化轴共同驱动组织损伤修复（TIAR）与上皮间质转化（EMT）。
新兴方法（Emerging approaches）
单细胞与空间组学刻画了内陷前端SFRP5+上皮促增殖、ESR1+平滑肌形成迁移通道、深部CNN1+成纤维细胞向肌成纤维细胞转化（FMT）的级联；脂质组五分子标志物（HexCer、LPC、CE及两种TAG）可区分病灶与邻近肌层；3D子宫内膜组装体重现孕激素抵抗与种植容受性下降，AI反向筛选可复位慢性炎症通路。
讨论与结论翻译
讨论指出，腺肌病并非单一激素失调，而是遗传变异、克隆突变、表观重编程、免疫代谢重排与神经血管生成交织的系统性疾病。整合多组学、电子健康记录与生成式AI数字孪生，有望实现个体化诊断、预后与备孕友好型靶向干预。结论如下：选择性遗传变异与体细胞突变共同决定雌激素优势及孕激素抵抗；表观遗传与环境因素放大病灶侵袭；PRLR、OTR、CGRP、KDM1A、COX-2及PI3K/AKT构成非激素治疗枢纽；三维生理模拟与计算药学将加速从机制解码到临床转化的闭环。
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