《Pediatric and Developmental Pathology》：Nrf2 Immunohistochemical Expression in Stillbirths: A Potential Marker of Early Fetal Hypoxic Stress
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死胎（stillbirth）仍是围产与法医病理中的难题，尤其在仅依靠常规形态学标准难以判定胎儿死亡时机与缺氧损伤机制时。核因子红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2–related factor 2，Nrf2）是氧化应激细胞反
死胎（stillbirth）仍是围产与法医病理中的难题，尤其在仅依靠常规形态学标准难以判定胎儿死亡时机与缺氧损伤机制时。核因子红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2–related factor 2，Nrf2）是氧化应激细胞反应的关键调控者，可能作为胎儿细胞应激的早期标志。研究人员开展了一项回顾性法医研究，纳入2017至2024年间接受完整尸检的死胎病例，整合临床、病理及胎盘资料以估算胎儿窘迫时机与死亡-分娩间隔（death–delivery interval）。对胎心肌组织切片行Nrf2免疫组化（immunohistochemistry），依据明确核免疫反应性分为Nrf2阳性与阴性。结果在44例中10例（22.7%）检出Nrf2核表达，且更多出现于较短死亡-分娩间隔及符合急性或亚急性胎儿缺氧应激的临床病理模式，尤其是胎盘早剥与部分急性脐带相关事件。这表明Nrf2核免疫反应性有望成为保存良好死胎组织中早期胎儿细胞应激的辅助标志，但组织保存是重要混杂因素，需受控时间参数的前瞻性研究以明确其诊断与法医价值。
研究背景与问题提出
死胎在围产与法医病理中不仅是诊断问题，更涉及胎儿死亡机制与发生时间的重建。即便在高资源环境，仍有相当比例死胎被归为原因不明，影响家长咨询、再发风险评估与医学法律判断。完整胎儿尸检联合胎盘与脐带检查虽能提高病因归因率，但急性或超急性缺氧事件常缺乏明确形态学改变，早期损伤可先于可识别的组织学异常。氧化应激是缺氧-缺血损伤的早发环节，而Nrf2作为主控转录因子，在氧化或电亲性应激下由胞质稳定并转位入核，激活抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）依赖的基因表达，参与 redox 稳态、线粒体保护及应激适应。成人急性心肌缺血研究已提示心肌细胞Nrf2核表达可辅助识别早期缺血损伤，但在死胎心肌中尚未被系统研究。因此，研究人员拟在法医死胎队列中探讨Nrf2免疫组化表达及其与急性、慢性缺氧时间模式的关系。
研究人员开展的研究与结论意义
研究人员在意大利Reggio Emilia的Azienda USL–IRCCS机构2017至2024年死胎法医尸检队列中，选取44例完整尸检样本，以胎儿心肌为靶组织，采用Nrf2免疫组化并设双盲判读与二元阳性/阴性分类。结果显示Nrf2核阳性率为22.7%，阳性更集中于死亡-分娩间隔短、临床病理呈急性或亚急性缺氧者，尤其胎盘早剥与急性脐带事件。研究意义在于为超急性缺氧死胎提供潜在分子辅助标志，弥补常规形态学在“时间窗早期”的不足，但须警惕组织保存混杂，定位为辅助而非独立诊断工具。
主要关键技术方法
研究为回顾性法医队列设计，样本来源于上述机构44例死胎完整尸检，获取左心室、右心室及室间隔心肌石蜡切片。技术方法包括：基于临床、产科、胎盘脐带病理与胎儿自溶程度整合估算胎儿窘迫时间模式与死亡-分娩间隔；Nrf2免疫组化染色及阳性质控；由两名专家盲法判读，以明确核阳性定义二元分类，并用Cohen’s κ评价一致性；半定量计数每高倍野阳性核数描述染色负荷；统计采用Mann–Whitney U检验与Fisher精确检验，并对死亡-分娩间隔≤48小时亚组及非原发缺氧死亡做敏感性分析。
研究结果
Clinicopathological Characteristics of the Cohort（队列临床病理特征）
通过总结44例孕24至41周死胎的 gestational age、性别、体重、死亡-分娩与死亡-尸检间隔、窘迫时间模式及主导病因，研究人员发现多数属亚急性-慢性窘迫，脐带相关病理最常见；Nrf2阳性组死亡-分娩间隔中位数显著更低，急性窘迫与胎盘早剥占比更高。
Nrf2 Immunohistochemical Expression（Nrf2免疫组化表达）
对心肌切片判读显示10例阳性、34例阴性，阳性为散在但明确的心肌细胞核染色；双盲初始一致率95.5%，κ=0.87。统计表明Nrf2阳性与更短死亡-分娩间隔相关，≤12小时者占80%；在≤48小时亚组中阳性仍富集于急性窘迫与胎盘早剥，敏感性分析排除非原发缺氧死后结论方向不变。
Association Between Nrf2 Expression and Cause of Death（Nrf2表达与死因关联）
按死因分层可见胎盘早剥在阳性组占40%，阴性组仅1例；脐带相关事件占阳性组60%，其中部分属急性/亚急性。结果说明Nrf2核表达分布偏向急性缺氧性病理场景，但因脐带发现异质性强，仅作描述性解释。
讨论部分总结
讨论指出Nrf2核表达主要伴随急性胎儿缺氧应激场景，且短死亡-分娩间隔既可能反映真实早期应激，也可能来自更好的核保存，二者在回顾性设计中难完全分离。Nrf2激活属缺氧后早发、可逆的适应性反应，慢性缺氧中可能已衰减或耗竭；炎症感染病例数少且多阴性，不能定论。研究局限包括样本量小、只测心肌、未做下游分子与有核红细胞计数对照、时间间隔为推断值。作者强调Nrf2应作为整合临床-胎盘-尸检信息的辅助标记，仅在核保存良好、宫内滞留有限时具价值。
结论翻译
本研究结果表明，死胎心肌中Nrf2核免疫反应性可能反映保存良好、且临床病理符合急性或亚急性胎儿缺氧应激病例中的早期细胞应激反应。但Nrf2阳性也与更短死亡-分娩间隔强相关，提示组织保存是重要混杂因素。因此Nrf2免疫组化应解释为辅助性、探索性标记而非独立诊断检测，其效用在心肌细胞核保存良好且宫内滞留受限时最大；需更大规模、时间参数受控的前瞻性研究来明确其诊断与法医价值。
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