《Biomarker Research》：FGFBPs in health and tumors: emerging prognostic biomarkers and therapeutic implications
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成纤维细胞生长因子（FGF）/FGF受体（FGFR）信号通路对维持生理稳态至关重要，其失调参与多种疾病发生。FGF结合蛋白（FGFBPs）是一类分泌型蛋白，可调控FGF配体的生物利用度，从而在特定语境下精细调节FGF信号输出。现有证据表明，FGFBPs参与胚胎
成纤维细胞生长因子（FGF）/FGF受体（FGFR）信号通路对维持生理稳态至关重要，其失调参与多种疾病发生。FGF结合蛋白（FGFBPs）是一类分泌型蛋白，可调控FGF配体的生物利用度，从而在特定语境下精细调节FGF信号输出。现有证据表明，FGFBPs参与胚胎发育、组织修复与代谢稳态等生理过程，而其成员失调与多种疾病（尤其是恶性肿瘤）密切相关。尽管如此，其在生理稳态与肿瘤发生中的精确功能角色、潜在分子机制仍未被完全阐明。本综述系统梳理FGFBPs的生理功能，重点分析其在不同癌种中的情境依赖性作用，并探讨其作为预后生物标志物与治疗靶点的新兴潜力。深化对FGFBPs的机制理解，有望推进对生理稳态与肿瘤分子基础的认知，从而指导新型诊断生物标志物与精准干预策略的合理开发。
FGFBPs家族概览与分子特征
FGFBPs包含FGFBP1、FGFBP2与FGFBP3三个分泌型成员，均带有N端信号肽、肝素结合域与C端FGF结合域。FGFBP1最早以肝素结合蛋白17（HBp17）被鉴定，FGFBP2在细胞毒性淋巴细胞中表达并成熟为约37-kDa形式，FGFBP3定位于染色体10q26.13，亦称C10orf13。结构分析显示，家族成员保留两个保守基序：Motif 1富含正电荷残基，参与蛋白互作；Motif 2含半胱氨酸，参与二硫键与构象稳定。分子对接提示FGFBP1与FGFBP3通过C端结构域结合FGF2，而FGFBP2结合界面偏中央区，可能与其非经典卷曲螺旋构象有关。
上游调控与功能模式
FGFBP表达具有组织特异性：FGFBP1富集于宫颈、食管与阴道，FGFBP2见于脂肪与骨髓，FGFBP3偏脑表达。FGFBP1转录受AP-1、C/EBPβ、Ets等元件调控，EGF经PKC与MAPK通路诱导其表达，TPA协同激活，TGF-β经Smad抑制其启动子；microRNA（如miR-206）与胞外肝素硫化状态也参与微调。功能上，FGFBPs通过四种模型调节FGF信号：直接递送新分泌FGF至FGFR；竞争性或变构性从硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）释放ECM中FGF；结合HSPG降解后释出的FGF并保护其不被降解；通过液液相分离（LLPS）与FGF在膜表面共凝聚促进FGFR簇集。此外，FGFBPs可具FGF非依赖功能，如FGFBP1促进IV型胶原沉积以维持血脑屏障、诱导F-actin重排维持角质细胞形态。
生理角色：发育与再生
在胚胎发育中，FGFBP1缺失致鸡胚早期死亡，FGFBP2敲低引起腹壁闭合缺陷，FGFBP3过表达诱发血管渗漏。在胚胎干细胞中，NANOG激活FGFBP1，增强FGF4-FGFR2结合，反馈抑制NANOG，推动多能性退出。肠道上皮中，FGFBP1+峡部祖细胞是Lgr5+隐窝基底柱状细胞起源，并在妊娠等状态下向成熟肠上皮细胞分化，参与上皮再生。
生理角色：组织修复与神经系统
皮肤创面修复中，FGFBP1通过 potentiate FGF7/FGF10/FGF22促进角质细胞增殖迁移与血管生成，FGFR抑制剂可阻断该效应。急性肝损伤时，肌肉来源FGFBP1以内分泌方式结合FGF5并通过LLPS激活ERK促肝细胞再生。神经系统中，FGFBP1由肌纤维分泌，减缓肌萎缩侧索硬化（ALS）神经肌接头退变、促进再支配；FGFBP3缺失则关联焦虑样行为、自闭症谱系风险及斑马鱼运动神经元轴突发育障碍。
生理角色：心血管、血压与代谢
血管紧张素II（AngII）经STAT3诱导FGFBP1，增强外周血管对AngII收缩敏感性，参与系统与肾损伤后高血压；miR-4432可靶向抑制FGFBP1改善内皮功能。血脑屏障方面，FGFBP1促进IV型胶原沉积、抑制Plvap并维持Wnt/β-catenin信号。代谢层面，FGFBP3结合FGF19/FGF21（即便缺乏βKlotho），增强FGFR4激活，抑制肝糖异生与新生脂质合成，下调葡萄糖与甘油三酯水平。
肿瘤中的FGFBP信号网络
FGFBPs在恶性肿瘤中呈高度情境依赖性：FGFBP1在鳞状细胞癌中维持未分化状态，受TPA/EGF诱导，但部分上皮中呈抑癌趋势；在胰腺癌、三阴性乳腺癌中通过KLK10-AKT轴或c-Myc/FBW7轴促增殖迁移。FGFBP1可激活癌相关成纤维细胞（CAF），促进胶原沉积与ECM重塑，构建促侵袭微环境。FGFBP3在低级胶质瘤中抑制M2巨噬细胞浸润、具保护预后作用，而在儿童高级别胶质瘤中维持干细胞样表型。家族成员可因配体偏好、FGFR剪接变体与共受体差异表现促癌或抑癌双重角色。
转化潜力与局限
综述指出，FGFBPs具备作为诊断、预后标志物的价值，且其靶向（如小分子抑制FGFBP1、调控其分泌或LLPS界面）可与FGFR抑制剂、免疫检查点阻断联用。但挑战在于：成员间功能冗余、肿瘤间异质、缺乏体内结合动态验证、AI对接假阳性需酵母双杂交/SPR/交联质谱正交确认。未来应结合单细胞与空间转录组，建立生物标志物导向的精准干预框架。
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