横纹肌肉瘤中Advillin-YAP轴维持癌变表型及治疗靶点研究

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Advillin stabilizes YAP to sustain oncogenic transcription and creates therapeutic vulnerability in rhabdomyosarcoma

　　

摘要

背景

横纹肌肉瘤（Rhabdomyosarcoma，RMS）是最常见的儿童软组织肉瘤。尽管采用了多种联合治疗方案，但对于患有转移性或复发性疾病的患者来说，治疗结果仍然不佳，这凸显了迫切需要新型分子靶向疗法的必要性。我们之前发现advillin（AVIL）是一种属于gelsolin家族的肌动蛋白结合蛋白，它在RMS中过度表达，并与不良临床结果相关。然而，AVIL在RMS中驱动和维持癌变信号的下游分子机制尚不清楚。在这里，我们研究了AVIL对Hippo通路效应蛋白Yes-associated protein（YAP）的调控作用，以及AVIL–YAP轴在RMS中的治疗相关性。

方法

我们在不同组织类型的RMS临床样本中评估了AVIL的表达情况，包括肿瘤分级和临床分期。通过转录组学、分子生物学和功能分析，研究了AVIL在RMS细胞、间充质干细胞以及患者来源模型中的调控作用。利用遗传学和药理学方法，在体外和患者来源的异种移植模型中评估了对AVIL–YAP信号通路的依赖性。统计分析包括配对双尾t检验、单因素方差分析（one-way ANOVA）、对数秩（Mantel–Cox）检验以及基于REML的混合效应模型。非线性回归用于确定IC??值。

结果

AVIL在涵盖了不同分期、分级和亚型的RMS样本中广泛表达，并作为Hippo通路效应蛋白YAP的上游调控因子。AVIL促进了YAP的稳定和核内积累，增强了YAP依赖的转录过程，并改变了Hippo通路的调控机制。遗传学上的AVIL缺失会损害YAP信号传导并降低RMS细胞的存活率，同时促进肌源性分化。肌动蛋白结构的改变会减少AVIL相关核内YAP的水平，而影响AVIL肌动蛋白调控功能的突变会抑制YAP活性并抑制细胞的增殖和迁移，这表明肌动蛋白重塑在AVIL驱动的肿瘤发生过程中起着重要作用。在体外实验中，高AVIL表达的RMS模型对YAP抑制更为敏感，而AVIL缺乏的细胞则反应减弱。药理学上的YAP抑制在体外抑制了YAP依赖的转录，并在体内的高AVIL表达RMS异种移植模型中降低了肿瘤发生率。

结论

我们的发现揭示了一个先前未被识别的AVIL–YAP轴，该轴在RMS中维持癌变转录和肿瘤发生表型。这些结果表明，通过AVIL介导的YAP依赖性是一个可利用的治疗靶点，支持将针对这一通路作为治疗恶性RMS的策略。