《Translational Neurodegeneration》：Brain clearance of protein aggregates in degenerative diseases: the role of microglia and astrocytes
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蛋白质聚集与清除受损是众多神经退行性疾病（NDs）的核心病理标志，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTLD）。错误折叠蛋白（无论胞外还是胞内）破坏蛋白质稳态（proteostasis），并导致突触功能障碍、神经
蛋白质聚集与清除受损是众多神经退行性疾病（NDs）的核心病理标志，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTLD）。错误折叠蛋白（无论胞外还是胞内）破坏蛋白质稳态（proteostasis），并导致突触功能障碍、神经炎症和神经元丢失。在中枢神经系统（CNS）内，胶质细胞是病理性蛋白清除的主要介导者。小胶质细胞（microglia）能够检测、吞噬并降解聚集蛋白。然而，在慢性病理应激下，小胶质细胞的功能由清除病理性蛋白 paradoxically 转变为促进其播散。星形胶质细胞（astrocytes）为神经元提供代谢和稳态支持，也通过吞噬作用和类淋巴引流（glymphatic drainage）参与聚集体清除。关键在于，星形胶质细胞与小胶质细胞之间的串扰（crosstalk）增强清除效率：小胶质细胞可招募并处理星形胶质细胞内化的聚集体，而星形胶质细胞来源的信号可调节小胶质细胞的吞噬活性。衰老、遗传风险因素或持续性神经炎症可能降低胶质细胞清除聚集体的效率并加速疾病进展。理解小胶质细胞和星形胶质细胞清除通路的细胞与分子基础，对于开发旨在恢复蛋白质稳态和减轻神经退行性变的治疗策略至关重要。
本文围绕神经退行性疾病（NDs）中病理性蛋白聚集体（PPAs）的胶质细胞清除机制展开系统综述。引言部分指出，NDs包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTLD），其共同特征是病理性蛋白聚集体的沉积，如tau和β-淀粉样蛋白（Aβ）、α-突触核蛋白（α-syn）、TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）和FUS蛋白病变，以及新近发现的跨膜蛋白106B（TMEM106B）和TATA结合蛋白相关因子15（TAF15）聚集体。这些聚集体具有不溶性、蛋白酶抗性且难以清除的特点，不仅是病理标志物，还在神经元功能障碍和退行性变中发挥关键作用。
文献检索策略部分说明了在PubMed/MEDLINE、Web of Science核心合集和Google Scholar中进行的系统文献检索，检索时间从数据库建立至2026年，结合受控词汇和自由文本关键词，涵盖神经退行性疾病、病理性蛋白聚集体、清除机制（包括小胶质细胞、星形胶质细胞、吞噬作用、自噬、泛素-蛋白酶体系统（UPS）、分子伴侣介导的自噬（CMA）、类淋巴系统、脑膜淋巴管、TREM2、LRP1、补体受体、Fc受体、Toll样受体、NLRP3炎症小体、cGAS-STING）以及靶向α-syn、Aβ和tau或ALS/FTD的治疗策略。纳入标准为原创研究、临床试验和系统综述，排除非英文文献、会议摘要、社论等。作者同时承认存在发表偏倚和语言偏倚。
病理性蛋白聚集体清除的细胞与细胞外系统部分指出，蛋白质的产生和清除在脑中受到严格调控。从宏观层面，蛋白质可在脑内或外周被清除；从微观层面，可通过细胞内系统或细胞外系统清除。小胶质细胞和星形胶质细胞对PPAs的清除构成高度协调的多细胞网络，该网络在胶质细胞检测到神经退行性变相关分子模式（NAMPs）和受损或濒死神经元暴露的"吃我"信号时被激活。小胶质细胞作为第一响应者，通过识别受体快速吞噬大蛋白聚集体；星形胶质细胞则高效清除较小聚集体和突触元件。被吞噬物质通过溶酶体系统（组织蛋白酶和酸性水解酶）、UPS（降解可溶性泛素化单体和寡聚体）以及自噬（特别是CMA）被消除。细胞间物质转移是该网络的定义性特征，部分降解的蛋白片段或未降解聚集体通过隧道纳米管（TNTs）或细胞外囊泡（EVs）释放并被邻近胶质细胞捕获。早期胶质激活以神经保护为主，但慢性暴露于病理性蛋白驱动向促炎、神经毒性状态的适应不良性转变，形成自我延续的恶性循环。
上游标记系统部分提出，胶质细胞对异常蛋白的清除并非随机摄取，而是由"上游标记系统"精确控制。多种信号如磷脂酰丝氨酸（PS）外化、免疫调理素、脂蛋白修饰、异常糖基化、补体系统和"别吃我"信号共同构成"胶质识别密码"。PS外化是最经典的"吃我"信号；脂蛋白修饰中APOE作为调理素样桥梁促进TREM2阳性小胶质细胞对病理底物的摄取，APOE-TREM2轴协调星形胶质细胞-小胶质细胞通讯；异常糖基化通过影响TREM2、CD33和RAGE等受体功能参与识别；补体系统是最突出的上游标记机制之一，CR1的异构体多样性通过调节补体激活与胶质吞噬功能平衡影响AD易感性。"别吃我"检查点系统包括CD47-SIRPα轴、补体调节因子（SRPX2、CSMD1、CD55、CD59、CR1）和唾液酸-siglec通路，在NDs中"别吃我"与"吃我"信号的平衡被深刻破坏。
小胶质细胞部分详细阐述了其识别、吞噬和免疫调节功能。小胶质细胞是CNS主要先天免疫效应细胞，其功能由复杂的细胞状态而非单一"激活"表型介导。疾病相关小胶质细胞（DAMs）是响应病理蛋白沉积的活化亚群，其转录谱与稳态小胶质细胞显著不同。小胶质细胞通过两类膜受体识别PPAs：第一类直接介导tau/Aβ识别和内化，包括硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）、低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）和Fcγ受体（FcγRs）；第二类主要发挥免疫调节功能，包括TREM2、TAM受体家族、CD33和部分模式识别受体（PRRs）。TREM2通过DAP12招募SYK，激活AKT和ERK通路，汇聚于mTOR信号轴；TAM受体由GAS6和PROS1激活；CD33通过ITIM招募SHP抑制吞噬信号；TLR4/TLR2/RAGE激活NF-κB驱动炎症；NLRP3炎症小体感应细胞内"危险状态"；cGAS-STING通路识别异常定位的胞质双链DNA，与NLRP3形成炎症放大轴。LAG3兼具两类受体特征。这些免疫调节信号相互交织，TREM2与cGAS-STING之间存在双向负反馈调节。DAMs通过高度活跃的吞噬机制清除PPAs，但同时释放促炎细胞因子和ROS，并可能通过EVs传播蛋白聚集体。吞噬作用是多步骤过程，其功效取决于代谢状态和溶酶体功能。基于DAM的双重作用，研究提出精准调控小胶质细胞表型以促进向抗炎、清除导向的保护状态转变，如LXRα/β激动剂、Kv1.3阻断剂和NLRP3抑制剂。人类小胶质细胞 atlas（HUmicA）分析表明人脑DAM亚型远较小鼠复杂。微胶质细胞免疫调节高度依赖背景，针对免疫调节轴的干预研究显示时机、剂量和疾病背景至关重要。
星形胶质细胞部分指出，星形胶质细胞除支持功能外，在发育性突触修剪、损伤清除和NDs中发挥重要作用。其吞噬PPAs的机制与小胶质细胞相似但吞噬能力有限，常发挥补充作用。星形胶质细胞对靶标的识别依赖MEGF10和MERTK等关键受体，MEGF10通过细胞内NPxY基序招募GULP1，启动Rac1依赖性肌动蛋白骨架重塑。星形胶质细胞还可通过分泌或调节补体成分影响小胶质细胞吞噬活性。机制上，星形胶质细胞通过经典吞噬和LC3相关吞噬作用（LAP）等非经典自噬相关通路处理吞噬物质，RUBICON依赖性LAP通路在清除小胶质细胞碎片中发挥关键作用。病理条件下，星形胶质细胞功能受炎性细胞因子、激素和局部补体系统调节。星形胶质细胞在形态、分子和功能水平上表现出显著异质性，采用疾病特异性反应状态而非单一通用激活表型。物种间比较研究发现人和小鼠星形胶质细胞在防御反应和代谢相关基因上存在差异，解释了小鼠神经疾病模型临床转化效果不佳的原因。
UPS和自噬-溶酶体通路部分阐明，UPS是高度特异性、能量依赖的机制，通过E1、E2、E3酶级联标记底物。泛素链连接模式决定降解途径：Lys48连接链作为"死亡信号"标记底物经26S蛋白酶体降解；Lys63连接链作为自噬识别信号被p62/SQSTM1、NBR1和HDAC6识别。自噬分为巨自噬、微自噬和CMA三条主要通路。尽管传统观点认为UPS和自噬是独立系统，越来越多证据支持二者整合为网络，蛋白酶体抑制导致自噬代偿性激活，过度自噬可抑制UPS功能。在NDs患者中，早期可溶性蛋白经E3泛素连接酶泛素化后经26S蛋白酶体降解；UPS受损时低聚集性病理蛋白可通过微自噬或CMA清除，高度聚集的不溶性PPAs主要经巨自噬降解。
神经元与胶质细胞间细胞-细胞相互作用部分指出，神经系统是高度互联的细胞网络，胶质细胞通过直接接触、化学信号、EVs和膜桥等与神经元持续双向通讯。发育期突触修剪是神经元-胶质细胞互作的经典范例，依赖补体介导的标记和MEGF10/MERTK等直接吞噬受体。成年脑中，星形胶质细胞通过突触周突起感知局部神经活动，小胶质细胞持续监测微环境。胶质细胞间也存在显著串扰，小胶质细胞产生的细胞因子和补体成分可诱导星形胶质细胞表型转变，反之亦然。在NDs中，细胞间系统任一节点的功能障碍均可驱动疾病发生或进展。
病理性蛋白在胶质清除中的运输部分阐述了EVs和TNTs的作用。EVs是神经元和胶质细胞间物质和信号转移的重要途径，在NDs中作为双刃剑发挥作用。新发现的TNTs也参与PPAs的细胞间运输和清除，星形胶质细胞可通过TNTs接收和降解神经元来源的自噬体或含蛋白聚集体囊泡。溶酶体功能、自噬通路和RUBICON等分子在调控这些过程中发挥核心作用。
PPAs的淋巴清除部分说明，宏观上脑内废物和异常蛋白的清除依赖整合的流体-淋巴耦合系统。类淋巴通路促进脑脊液（CSF）和间质液（ISF）交换，将可溶性代谢物和病理蛋白从脑实质运输至脑表面；脑膜淋巴管捕获流出液并最终引流至颈部淋巴结。星形胶质细胞足突定位的水通道蛋白4（AQP4）在维持CSF-to-ISF界面流入能力和驱动液体交换中发挥核心作用。生理条件下该系统高效运行，CSF-to-ISF交换速率随睡眠-觉醒周期显著波动。衰老、APOE4、睡眠障碍、脑血管功能下降和炎症反应可破坏AQP4极化状态，脑膜淋巴功能也可因淋巴管密度下降而衰退，二者共同导致病理蛋白清除受损。
NDs中病理性蛋白的清除部分分别讨论了AD、PD和ALS/FTD。在AD中，随着Aβ斑块和tau神经原纤维缠结积累，小胶质细胞从稳定状态转向激活表型，TREM2激活随疾病进展下降，CD33抑制性信号负向调节吞噬功能，TAM受体是Aβ聚集体吞噬的必需介质，PRRs和NLRP3炎症小体过表达促进慢性炎症，补体受体上调但过度激活与非特异性突触修剪相关。星形胶质细胞LRP1表达降低削弱Aβ清除能力，HSPGs和清道夫受体参与Aβ内吞。在PD中，α-syn聚集体与TLR2/TLR4结合激活NF-κB和NLRP3炎症小体，TREM2表达降低与更严重的多巴胺能神经元丢失相关，补体系统和FcγRs参与病理蛋白识别和炎症放大，LRP1参与α-syn内化和播散，携带LRRK2 G2019S突变的星形胶质细胞通过AnxA2依赖机制清除α-syn聚集体的效率显著降低。在ALS/FTD中，TDP-43和FUS的异常聚集是核心病理特征，小胶质细胞通过受体识别、吞噬并在溶酶体中降解异常聚集蛋白，异常蛋白过载或小胶质细胞长期功能障碍可损害溶酶体降解功能。
靶向PPAs清除的治疗策略部分系统梳理了各疾病的药物研发进展。AD领域约138种药物正在进行182项临床试验，Aβ靶向药物约占18%，包括Lecanemab和Donanemab（均已获FDA批准）、Aducanumab（加速批准但疗效争议大）和Lanabecestat（BACE1抑制剂，III期失败）。靶向tau的药物约占11%，包括Posdinemab（抗tau pT217单抗，II期）、Semorinemab（II期）、AADvac1（主动疫苗，II期）和LMTX（聚集抑制剂，III期失败）。基于TRIM21的纳米抗体降解和cGAS抑制在啮齿类模型中显示前景但受物种差异限制。TREM2激动剂通过SYK/AKT/ERK/mTOR级联增强Aβ吞噬清除并减轻tau过度磷酸化；STING和NLRP3药理学抑制在AD模型中减轻小胶质细胞功能障碍和认知下降；光遗传学刺激小胶质细胞可促进Aβ清除但增强突触消除，抑制C1q可选择性防止突触丢失。PD领域，Prasinezumab（抗α-syn单抗）II期未达主要终点但事后分析显示快速进展亚组可能获益；AffiTope PD01A和UB-312（主动免疫）初步研究降低体液α-syn水平但抗体反应变异大；BIIB122（LRRK2抑制剂）在安全剂量下有效抑制外周LRRK2激酶活性并调节溶酶体通路，正在II期试验中；Selnoflast（NLRP3抑制剂）可中断α-syn/TLR/NF-κB/NLRP3炎症级联。临床转化失败的原因包括BBB和靶标可及性、动物模型局限性、患者异质性和生物标志物缺口以及干预时机。ALS/FTD领域，Tofersen是首个获批治疗SOD1突变相关ALS的反义寡核苷酸药物，但仅限小遗传亚群；CNM-Au8（金纳米颗粒催化制剂）正在进行II/III期试验；AMX0035在III期失败；低剂量IL-2联合利鲁唑的2b期试验未达统计学显著；Arimoclomol通过诱导Hsp70/Hsp90减少蛋白聚集体；Ozanezumab（抗NogoA抗体）II期未达主要终点。未来治疗将趋于基于特定遗传背景和病理特征的联合治疗和个性化医疗。
结论与未来方向部分总结，小胶质细胞和星形胶质细胞形成整合清除网络，对维持CNS蛋白质稳态至关重要。Aβ、tau、α-syn和TDP-43等病理蛋白通过吞噬受体被识别和内化，随后主要通过协调机制降解。通过EVs和TNTs的细胞间转移进一步连接胶质细胞和神经元。该系统的保护能力高度依赖胶质细胞状态：急性胶质激活促进吞噬、降解和组织修复，而慢性暴露于病理蛋白逐渐损害受体介导的摄取、溶酶体功能和自噬，并增强炎症和氧化反应。从稳态清除向适应不良性炎症的功能转变形成恶性循环。这些观察将胶质细胞蛋白质稳态突显为潜在治疗靶点，有效干预可能需要同时恢复溶酶体和自噬能力并维持稳态胶质表型，整合遗传和细胞特征对于开发更精准的策略至关重要。
