《Breast Cancer》：Predicting neoadjuvant chemotherapy efficacy in triple-negative breast cancer using DCE-MRI and mammographic texture
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**目的** 本研究旨在开发并验证一个整合动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）动力学特征与数字乳腺断层合成（DBT）纹理特征的预测模型，用于预测三阴性乳腺癌（TNBC）患者接受新辅助化疗（NAC）后是否达到病理完全缓解（pCR），并将其预测性能与单模态模型
**目的** 本研究旨在开发并验证一个整合动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）动力学特征与数字乳腺断层合成（DBT）纹理特征的预测模型，用于预测三阴性乳腺癌（TNBC）患者接受新辅助化疗（NAC）后是否达到病理完全缓解（pCR），并将其预测性能与单模态模型进行比较。**材料与方法** 回顾性连续收集2022年1月至2025年12月间经病理确诊为TNBC并接受NAC的患者共360例。按7:3比例将患者随机分配至训练集（n=252）和验证集（n=108）。提取NAC前的DCE-MRI动力学特征和DBT纹理特征。经最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归进行特征筛选后，构建DCE-MRI和DBT影像组学评分（Rad-score）。随后采用多因素logistic回归纳入临床病理及实验室指标，建立列线图预测模型。分别采用受试者工作特征曲线、校准曲线和决策曲线分析评估模型的区分度、校准度和临床净获益，并与纯临床模型及单模态联合模型进行比较。**结果** 训练集和验证集的pCR率分别为41.67%和40.74%。多因素logistic回归确定Ki-67增殖指数、最大肿瘤直径、背景实质强化评分、中性粒细胞与淋巴细胞比值、乳酸脱氢酶水平、DCE-Rad评分和DBT-Rad评分是pCR的独立预测因素（P < 0.05）。双模态列线图在训练集中的曲线下面积（AUC）为0.784（95% CI：0.718–0.851），在验证集中为0.759（95% CI：0.644–0.873），优于纯临床模型（0.727）、临床+DCE-Rad评分模型（0.761）和临床+DBT-Rad评分模型（0.766）。校准曲线显示预测概率与实际结局之间具有良好的一致性。此外，决策曲线分析证实了该模型的临床净获益。**结论** 基于DCE-MRI动力学特征和DBT纹理特征的多模态影像组学融合模型可有效预测TNBC患者NAC后的pCR，其预测性能优于单模态模型。因此，该模型为个体化治疗前疗效评估提供了一种无创影像学工具。然而，仍需进一步的多中心外部验证以确认其泛化能力。目前，该模型应被视为一种决策支持辅助工具，为治疗选择提供参考而非决定性依据，具体可操作的阈值有待未来前瞻性研究进一步细化。
**研究背景与问题**
三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中侵袭性最强、预后最差的分子亚型，其特征为雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2（HER2）均无表达。由于缺乏有效内分泌及靶向治疗靶点，新辅助化疗（NAC）已成为TNBC标准治疗方案的重要组成部分。NAC不仅可缩小肿瘤体积、提高保乳手术率，还可通过评估病理完全缓解（pCR）预测患者对化疗的敏感性。研究表明，达到pCR的TNBC患者无病生存期和总生存期显著延长。然而，不同患者对NAC的反应存在显著异质性，部分患者出现疾病进展或耐药，导致不必要的毒性和治疗延迟。因此，治疗前准确预测TNBC患者NAC疗效对于实现个体化治疗决策具有重要临床意义。
当前临床预测NAC疗效的方法包括肿瘤活检标志物检测、临床病理特征评估和常规影像学检查。然而，活检受限于肿瘤异质性和可重复性差；临床病理指标的预测性能有限；常规影像主要依赖形态学变化，难以反映瘤内微观异质性和功能改变。近年来，影像组学作为一种高通量定量医学图像分析技术，通过从图像中提取大量特征揭示肿瘤异质性、微环境及治疗反应相关信息，为预测NAC疗效提供了新途径。DCE-MRI可无创评估肿瘤血流灌注、血管通透性和组织动力学特征，其动力学特征与肿瘤微血管密度、乏氧状态及化疗药物递送效率密切相关。DBT作为一种准三维成像技术，可减少组织重叠效应，清晰显示肿瘤形态、边缘及微钙化等纹理信息。DCE-MRI和DBT纹理提供互补的生物学信息——DCE-MRI主要捕获血流动力学异质性和血管通透性，而DBT反映形态结构、肿瘤边缘和微钙化模式。然而，尚无研究系统整合DCE-MRI动力学特征与DBT纹理特征构建TNBC NAC反应的单一预测模型，也未严格量化这种双模态融合相对于单模态方法的增量价值。因此，本研究旨在提取TNBC患者治疗前DCE-MRI动力学特征和DBT纹理特征，构建融合预测模型，评估其预测NAC后pCR的性能，并与单模态模型进行比较，为多模态影像组学融合的增量价值提供证据。
**关键技术方法**
本研究为回顾性诊断预测模型研究，连续收集2022年1月至2025年12月在本院经病理确诊为TNBC并接受NAC的患者360例（样本量经严格估算，满足至少10–15个事件/预测变量的要求）。纳入标准包括：核心针活检病理确诊TNBC、接受完整NAC疗程（含蒽环类和/或紫杉类方案）、NAC前2周内完成双侧乳腺DCE-MRI和DBT检查且图像质量满足分析要求、NAC后行根治性手术且术后病理可评估pCR状态、临床病理资料完整。主要技术方法包括：（1）DCE-MRI采用Siemens Avanto 3.0T扫描仪及16通道乳腺专用相控阵线圈，应用时间分辨交错随机轨迹序列采集，注射钆喷酸葡胺对比剂（0.1 mmol/kg，2 mL/s），通过Tissue-4D软件拟合时间-信号强度曲线获取容积转运常数（Ktrans）、速率常数（Kep）和血管外细胞外容积分数（Ve）等参数；（2）DBT采用Siemens Mammomat Inspiration系统行双侧乳腺CC位和MLO位2D+Tomo成像，由两名放射科医师独立评估背景强化评分（BES）和背景实质强化（BPE）；（3）影像组学特征提取：使用3D-Slicer 4.10.2软件进行病灶分割（DCE-MRI逐层手动分割获取三维感兴趣体积，DBT选择显示病灶最清晰的MLO位进行二维手动分割），通过PyRadiomics 3.0.1工具包提取一阶统计特征、纹理特征（如灰度共生矩阵、灰度游程矩阵）及高阶滤波特征，采用组内相关系数（ICC）评估分割可重复性（仅保留ICC > 0.80的特征）；（4）特征筛选与Rad-score构建：经Z-score标准化后，依次保留高稳定性特征、训练集中与pCR相关（P < 0.05）的特征，最终采用LASSO回归结合10折交叉验证确定最优正则化参数并筛选非零系数核心特征，线性加权构建DCE-Rad评分和DBT-Rad评分；（5）统计建模与评估：以pCR（ypT0/is ypN0）为主要结局，采用多因素logistic回归构建列线图模型，通过ROC曲线、校准曲线（Hosmer-Lemeshow检验）和决策曲线分析评估模型性能，采用1000次Bootstrap重采样进行内部验证，并计算校准斜率和校准截距。研究遵循TRIPOD+AI声明和CLAIM指南。
**研究结果**
**训练集与验证集基线特征比较**：训练集252例中105例（41.67%）达到pCR，验证集108例中44例（40.74%）达到pCR。两集间基线特征差异均无统计学意义（P > 0.05）。
**TNBC-NAC患者pCR相关因素的单因素分析**：训练集中，pCR组与非pCR组间Ki-67增殖指数、最大肿瘤直径、BES、NLR、LDH、DCE-Rad评分和DBT-Rad评分差异均有统计学意义（P < 0.05）。
**TNBC-NAC患者pCR相关因素的多因素logistic回归分析**：以pCR发生为因变量，将单因素分析中P < 0.05的变量纳入LASSO回归（lambda.1se标准）进行变量筛选，最优预测变量集纳入多因素logistic回归。结果显示，Ki-67增殖指数、最大肿瘤直径、BES、NLR、LDH、DCE-Rad评分和DBT-Rad评分是TNBC-NAC患者达到pCR的独立预测因素（P < 0.05）。共线性诊断显示上述变量的方差膨胀因子（VIF）分别为1.019、1.057、1.084、1.046、1.051、1.037和1.044，提示多重共线性极小，模型稳定性与可解释性良好。
**TNBC-NAC患者pCR列线图预测模型的构建**：基于多因素logistic回归确定的独立因素构建列线图预测模型，每个因素赋予相应分值，计算达到pCR的总分，总分越高提示pCR概率越大。SHAP变量重要性图展示了各变量的贡献。
**模型评估与验证**：训练集和验证集中列线图模型的C指数分别为0.784和0.759，校准曲线显示预测值与实际值之间的平均绝对误差分别为0.184和0.194。Hosmer-Lemeshow检验训练集χ2=7.186（P=0.517），验证集χ2=6.500（P=0.591）。ROC曲线显示列线图模型训练集AUC为0.784（95% CI：0.718–0.851），验证集AUC为0.759（95% CI：0.644–0.873）；灵敏度和特异度分别为训练集0.717和0.663，验证集0.653和0.628。
**决策曲线分析**：训练集中，在0–0.85高风险阈值范围内，列线图曲线的标准化净获益显著优于极端策略；验证集模型在0–0.7范围内维持净获益优势，表明模型在训练阶段具有临床决策价值，并在独立验证集中展现出稳健的泛化能力。
**融合模型与单模态模型在训练集中的比较**：构建并比较四种模型：纯临床模型、临床+DCE-Rad评分单模态模型、临床+DBT-Rad评分单模态模型和临床+双模态融合模型。结果显示，纯临床模型预测性能最低；纳入任一单模态影像组学特征后，两种单模态联合模型预测能力均较纯临床模型提升；整合双模态影像组学特征的模型预测性能最优，所有评价指标均优于纯临床模型和单模态联合模型。DeLong检验两两比较ROC曲线显示，融合模型与纯临床模型比较P=0.086，与临床+DCE-Rad评分模型比较P=0.412，与临床+DBT-Rad评分模型比较P=0.379。尽管AUC增量在两两比较中未达统计学显著性，但融合模型在灵敏度、特异度、校准误差和决策曲线净获益等多个互补评价指标上均一致优于所有竞争模型，提示双模态融合策略在单一AUC比较之外提供了额外临床价值，尤其在改善校准度和净临床获益方面。
**讨论与结论**
本研究成功开发并验证了基于NAC前DCE-MRI动力学特征和DBT纹理特征的TNBC多模态影像组学融合预测模型。NAC后达到pCR的独立影响因素包括Ki-67增殖指数、最大肿瘤直径、背景实质强化评分、中性粒细胞与淋巴细胞比值、乳酸脱氢酶水平、DCE-MRI影像组学评分和DBT影像组学评分。基于这些变量构建的列线图预测模型在训练集和验证集中均表现出良好的区分度和校准度，决策曲线分析证实其临床净获益。与纯临床模型和单模态影像组学模型相比，整合DCE-MRI动力学和DBT纹理的双模态模型在所有评价指标上均表现良好，在AUC、灵敏度、特异度、校准度和临床净获益方面均呈一致性改善，提示多模态融合提供了额外临床效用，尽管AUC增量有限。本研究确定的独立预测因素与TNBC生物学行为和治疗反应密切相关：Ki-67高表达通常提示肿瘤细胞对化疗药物敏感性更高；最大肿瘤直径反映基线肿瘤负荷，较大肿瘤异质性和血供异常更显著，可能影响化疗药物均匀递送；BES较低可能提示相对"冷"的微环境， paradoxically促进化疗诱导的免疫反应；NLR和LDH分别反映全身炎症状态和肿瘤代谢负荷；DCE-MRI动力学评分和DBT纹理评分从血流动力学异质性和形态结构异质性两个维度捕捉肿瘤微观生物学特征，两种成像模态提供互补信息，融合模型能更全面描绘肿瘤异质性景观。本研究主要优势在于采用多模态影像组学融合策略，整合DCE-MRI血流动力学信息与DBT形态纹理信息，并通过严格的样本量估算和特征筛选增强模型稳健性和临床实用性。局限性包括：回顾性单中心研究可能存在选择偏倚和信息偏倚；影像组学特征提取依赖手动分割，虽采用ICC评估观察者间和观察者内一致性，但分割过程仍不可避免存在一定主观性；不同扫描设备、参数和重建算法对特征稳定性的影响尚未系统评估；最重要的是，当前模型仅完成单中心内部验证，缺乏独立外部验证队列，其在不同种族人群、医疗中心和成像设备间的泛化能力尚不明确。研究团队已启动前瞻性多中心外部验证计划，与华中地区三家三级医院达成初步合作协议，伦理审批申请已提交，预计18个月内完成。从临床实践和卫生政策角度，融合预测模型有望转化为临床决策支持工具：预测概率>70%者可增强临床医师执行标准NAC方案的信心，避免不必要的活检再评估或早期影像学评估；40%–70%者可触发更密切监测，包括治疗中期早期影像学评估或重复活检，以便及时调整方案；<40%者可提示早期考虑治疗强化（如联合免疫治疗或铂类药物）或入组临床试验。但需强调，该模型为辅助工具，为多学科临床判断提供参考而非替代，各决策路径的具体阈值概率有待外部验证和前瞻性实施研究进一步细化。未来研究方向包括：开展前瞻性多中心外部验证；建立标准化图像采集和特征提取方案；探索影像组学模型与液体活检和基因组学分子信息的深度整合构建多组学预测体系；开发自动化肿瘤分割和特征提取软件；开展随机对照试验验证基于该模型的个体化治疗决策能否真正改善TNBC患者长期生存结局。**结论**：本研究基于DCE-MRI动力学特征和DBT纹理特征构建的多模态影像组学融合模型具有预测TNBC患者NAC后pCR状态的潜力，融合模型预测性能优于纯临床模型和单模态影像模型，为个体化治疗前疗效评估提供了影像生物标志物。该模型有望作为辅助临床医师优化治疗决策的工具，但其泛化能力尚需多中心外部验证确认后方可推荐广泛临床应用。
