《Breast Cancer Research and Treatment》：Co-payments and adherence to endocrine therapy among Medicaid beneficiaries with breast cancer
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目的：处方共付费用与Medicare及商业保险女性内分泌治疗依从性相关，但其在Medicaid受益人（通常共付费用为零或极低）中的影响尚不明确。方法：研究人员识别了2016年1月1日至2018年12月31日期间诊断为乳腺癌、诊断后填写内分泌治疗处方的女性（年龄
目的：处方共付费用与Medicare及商业保险女性内分泌治疗依从性相关，但其在Medicaid受益人（通常共付费用为零或极低）中的影响尚不明确。方法：研究人员识别了2016年1月1日至2018年12月31日期间诊断为乳腺癌、诊断后填写内分泌治疗处方的女性（年龄≥18岁），随访至2019年12月31日。共付费用基于首次处方并标准化为30天供应量。研究人员使用配发数量、供应天数和配发日期将依从性定义为覆盖天数比例（PDC）的连续测量和±80%覆盖天数的二分类测量。研究人员在限定于20个观察到州内共付费用变异的州的线性回归和对数二项回归模型中估计与共付费用的关联。结果：10,307名Medicaid受益人填写了乳腺癌诊断后的内分泌治疗处方。平均（SD）共付费用为$1.85（$1.28），范围为$0.17至$8。在3,323名居住在共付费用存在变异的州的女性中，覆盖天数比例与任何共付费用（vs.无：β 0.70，p = 0.52）或共付费用金额（每增加1美元：β 0.03，p = 0.95）之间无关联，依从性（≥80%覆盖天数）与任何共付费用（vs.无：PR 0.98，95% CI 0.90，1.08）或共付费用金额（每增加1美元：PR 0.99，95% CI 0.96，1.03）之间也无关联。结论：大多数Medicaid保险的乳腺癌女性内分泌治疗共付费用为零或名义性金额。这些低水平的费用分担与依从性无关。
内分泌治疗（包括他莫昔芬和芳香化酶抑制剂）可改善无病生存并降低乳腺癌复发风险，指南推荐早期激素受体阳性乳腺癌女性接受至少5年、最长10年的内分泌治疗。然而，内分泌治疗依从性是公认的挑战，约半数启动治疗的女性未完成推荐疗程。既往研究已识别出与依从性相关的患者层面因素，包括副作用、健康信念和知识，针对这些因素的干预效果不一。政策层面因素如费用分担也影响药物依从性，可能提供更有效和可扩展的杠杆。来自Medicare保险乳腺癌女性的证据表明，部分或完全补贴（<$10）相比无补贴的共付费用可改善内分泌治疗依从性。平价法律和仿制芳香化酶抑制剂的引入降低了自付费用并改善了依从性。填补Medicare Part D"甜甜圈洞"也增加了口服抗癌药物（包括内分泌治疗）的可及性。低或补贴共付费用可能对低收入女性尤为相关，这些女性不成比例地受到乳腺癌和经济负担的影响。Medicaid是联邦-州联合项目，为低收入家庭提供健康保险，美国约1/8诊断为乳腺癌的女性（18-64岁）由Medicaid覆盖。资格标准和药房福利因州而异，部分州根据《平价医疗法案》扩大了Medicaid资格。处方共付费用法定上限为$8。联邦法律允许药房在受益人家庭收入>100%联邦贫困线（FPL）且不属于豁免群体时要求共付费用作为配药条件。对于家庭收入≤100% FPL的受益人，不得因无力支付而拒绝配药，但共付费用仍是财务义务并可能影响后续配药决策。大多数州还维持首选药物清单，并可能要求非首选药物的事先授权和/或限制每受益人处方数量。13个州无共付费用要求，其余37个州及波多黎各和哥伦比亚特区有因仿制vs.品牌、首选vs.非首选和费用而异的共付费用要求。尽管金额名义性，这些共付费用可能限制内分泌治疗的可及性和使用。研究人员在大型、种族和民族多样化的Medicaid保险乳腺癌女性样本中检验了共付费用金额与内分泌治疗依从性的关联。通过专门关注Medicaid受益人，补充了Medicare和商业保险女性的研究，并产生为低收入人群提供可负担癌症照护所需的政策相关证据。
研究人员使用转化Medicaid统计信息系统（T-MSIS）分析文件（TAF）识别2016年1月1日至2018年12月31日期间诊断为乳腺癌的女性（年龄≥18岁）。采用Halpern和Schrag描述的两项标准识别乳腺癌诊断：第一，要求至少两次索赔在相隔至少30天的两个不同日期带有乳腺癌ICD-9或ICD-10诊断代码（n=104,561）；第二，要求随后带有乳房切除术或保乳手术操作代码的索赔（n=28,779）。排除诊断前连续参保不足3个月（n=10,728）或年龄<18或≥65岁（n=751）的女性。随后识别术后填写内分泌治疗处方（≥14天供应）的女性（n=12,498）。排除北卡罗来纳、南卡罗来纳、肯塔基、爱达荷和密苏里州因索赔不完整或共付费用数据缺失的女性（n=2,191）。最终样本为10,307名。依从性测量为覆盖天数比例：[(内分泌治疗覆盖天数/内分泌治疗合格天数)×100]。通过求和任何内分泌治疗（他莫昔芬、阿那曲唑、依沙美坦或来曲唑）的覆盖天数来考虑剂量或制剂转换。合格天数从首次处方配药至Medicaid退保、死亡或2019年12月31日。研究期限定至2019年12月31日因许多州在COVID-19疫情期间对Medicaid药房福利实施了临时变更。研究人员描述了样本特征，包括诊断时年龄、种族和民族、诊断年份、家庭收入相对FPL、合并症、手术类型、内分泌治疗启动年份和内分泌治疗类型。使用改良版Elixhauser合并症指数测量诊断后3个月内的合并症。共付费用源自TAF个体层面数据，基于首次内分泌治疗处方配药，标准化为30天供应量。为估计共付费用与依从性的关联，研究人员使用了四个模型，变化共付费用和依从性的二分类和连续测量。在对数二项回归模型中，依从性建模为≥80%覆盖天数的二分类测量，共付费用分别为二分类（任何vs.无）和连续（美元金额）测量。在线性回归模型中，依从性建模为覆盖天数比例的连续测量。选择的混杂因素包括诊断时年龄、种族和民族、合并症、内分泌治疗启动年份、内分泌治疗类型、州和家庭收入。由于部分州不要求共付费用，主要分析限定于20个观察到州内任何vs.无共付费用变异的州，并在每个模型中纳入州作为固定效应。在二次分析中，研究人员在总样本中估计了个体和州层面共付费用与依从性的关联。
结果部分：研究识别了10,307名诊断为乳腺癌并填写内分泌治疗处方的Medicaid受益人。大多数女性（57.7%）被处方芳香化酶抑制剂（70.1%阿那曲唑，5.2%依沙美坦，24.8%来曲唑）。样本种族和民族多样化：19.7%西班牙裔，16.3%非西班牙裔黑人，8.0%非西班牙裔亚裔美国人或太平洋岛民。平均（SD）合并症评分为1.1（1.6）。平均（SD）随访时间为2.5（1.0）年。大多数女性（90.1%，n=9,289）无共付费用。在有共付费用的女性中（9.9%，n=1,018），平均（SD）金额为$1.85（$1.28），范围为$0.17至$8。平均（SD）覆盖天数比例为76.4%（19.8），55.1%的女性（n=5,681）依从（≥80%覆盖天数）于内分泌治疗。依从性在有无共付费用之间相似。例如，有共付费用女性的平均（SD）覆盖天数比例为73.8%（22.0），而无共付费用女性为76.7%（19.6）。有共付费用女性中半数（n=509，50.0%）依从，而无共付费用女性为55.7%。在3,323名居住在观察到任何vs.无共付费用变异的州的女性中，依从性（≥80%覆盖天数）与任何共付费用（vs.无：PR 0.98，95% CI 0.90，1.08）或共付费用金额（每增加1美元：PR 0.99，95% CI 0.96，1.03）之间无关联。同样，覆盖天数比例与任何共付费用（vs.无：β 0.70，p=0.52）或共付费用金额（每增加1美元：β 0.03，p=0.95）之间无关联。在总样本（n=10,307）中，州层面共付费用与依从性相关，即居住在要求共付费用的州vs.不要求的州与较低的依从可能性相关（PR 0.93，95% CI 0.90，0.97）。个体层面共付费用（任何vs.无：PR 0.98，95% CI 0.87，1.08）或共付费用金额（每增加1美元：PR 1.00，95% CI 0.96，1.04）无关联。
讨论部分：在大型、多样化的Medicaid保险乳腺癌女性样本中，不到三分之二的女性依从于内分泌治疗。依从性低于既往Medicaid保险女性研究报告的依从性（59%-77%），但仍与更广泛文献一致，表明不同人群和照护环境中依从性均不理想。研究中大多数女性内分泌治疗共付费用为零或名义性金额，研究人员观察到共付费用与依从性之间无关联。研究结果补充了既往在Medicare和商业保险女性中检验共付费用与内分泌治疗依从性关联的研究。这些研究中检查的共付费用金额范围从≥$2到≥$90，一般而言，较高的共付费用与较低的依从性相关。例如，在15,000名Medicare保险乳腺癌女性中，≥$15的共付费用使芳香化酶抑制剂不依从的几率增加最多五倍。30天供应≥$10和90天供应≥$30的共付费用与商业保险女性的不依从相关。最近一项商业或Medicare Advantage保险女性研究表明，共付费用在不同家庭收入水平下同样增加内分泌治疗不依从风险。其他人提示，获得补贴共付费用或低收入补贴（<$10）的女性依从性改善，在某些情况下超过高收入女性的依从性。与低收入补贴类似，本研究提示Medicaid中的共付费用平均可能低于有意义影响内分泌治疗依从性的阈值。管理Medicaid药房福利的州层面政策（如首选药物清单、事先授权、邮购配药、强制90天供应）可能在依从性中发挥比共付费用更大的作用。所有美国州在Medicaid中提供药房福利，但在联邦定价和配药指南内管理方式不同。例如，马萨诸塞州和犹他州要求内分泌治疗在初始30天供应后以90天供应配发，新墨西哥州将内分泌治疗指定为符合邮购条件。多项研究表明，慢性病药物（包括糖尿病、高血压和高脂血症）的依从性随更长的供应天数和邮购vs.零售药房的使用而增加。Medicaid受益人还可获得豁免或其他形式援助，意味着索赔中记录的共付费用金额可能不反映实际自付费用。例如，密歇根州对完成健康风险评估或证明健康行为的受益人减少共付费用。这些州层面政策和实践突显了药房福利设计中可优化以改善内分泌治疗可及性同时管理成本的多个杠杆。患者层面因素，特别是治疗相关副作用，仍是内分泌治疗依从性的重要决定因素，常被引用为停药或不规律使用的原因。潮热、性功能障碍、体重增加、疲劳和其他副作用的频率和严重程度可影响治疗获益与危害的平衡，即使内分泌治疗易于获得。管理副作用的干预（包括认知行为疗法、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和针灸）可能因此改善长期依从性。这些干预对年轻、绝经前乳腺癌女性可能尤为关键——在Medicaid受益人中不成比例地代表——她们经历副作用更严重。其他患者层面干预针对服药行为（如短信提醒、智能药瓶盖）但效果不一。研究存在一些局限性：通过算法应用于行政数据而非癌症登记处识别乳腺癌诊断；缺乏激素受体状态信息；需要内分泌治疗处方配药来定义分析样本，因此无法确定启动是否因共付费用而异；行政数据中测量的药物依从性可能高估真实服药行为；未捕获不依从原因；研究期限限于四年，平均随访约两年，无法评估推荐10年疗程的依从性；未捕获其他药物处方，这些处方的共付费用可能间接影响内分泌治疗依从性；可能存在有无共付费用女性之间的未观察差异，不能排除残余混杂或建立因果关系。这些局限性可能被研究的重要优势所抵消：大型、种族和民族多样化的Medicaid保险乳腺癌女性样本。迄今为止，检验共付费用与内分泌治疗依从性关联的研究均在Medicare或商业保险女性中进行，研究人员在研究中不足的低收入人群中提供了补充证据。总之，研究人员在居住在共付费用存在州内变异的州的Medicaid保险乳腺癌女性中观察到共付费用与内分泌治疗依从性之间无关联。这些发现提示许多Medicaid项目要求的费用分担可能不是依从性的障碍。未来改善该人群依从性的努力可能受益于关注药房福利设计的其他方面，如配药实践或配药同步、Medicaid" unwind"和新工作要求的影响，以及管理治疗相关副作用。识别同时解决依从性政策和患者层面决定因素的策略对于确保低收入女性获得内分泌治疗长期获益将很重要。
