《Breast Cancer Research and Treatment》：A rare neurological adverse event of palbociclib: a chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) mimic
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目的：激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2–）乳腺癌约占所有乳腺癌病例的65–70%。转移性HR+/HER2–疾病的一线治疗通常包括内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，无进展生存期（PFS）达24–33个月且生活质量得以维持。尽管CDK4/
目的：激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2–）乳腺癌约占所有乳腺癌病例的65–70%。转移性HR+/HER2–疾病的一线治疗通常包括内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，无进展生存期（PFS）达24–33个月且生活质量得以维持。尽管CDK4/6抑制剂通常耐受性良好，但其与血液学和胃肠道毒性相关。研究人员描述了一例在开始哌柏西利治疗后出现与神经束蛋白抗体相关的慢性免疫介导性多神经根神经病特征的惠者。方法：研究人员对一例转移性HR+/HER2–乳腺癌患者在开始哌柏西利后出现进行性双上肢和下肢无力的患者进行了详细的临床回顾。回顾了临床表现、实验室检查结果、影像学研究、电诊断测试和治疗反应。结果：一名43岁女性转移性HR+/HER2–乳腺癌患者在开始哌柏西利约两周后出现不对称性进行性无力和感觉症状。电诊断测试显示混合性轴索性和脱髓鞘性感觉运动性多神经病，符合EAN/PNS关于获得性炎症性脱髓鞘性多神经根神经病的诊断标准。初始诊断考虑包括急性炎症性脱髓鞘性多神经根神经病（AIDP）和多灶性CIDP（旧称多灶性获得性脱髓鞘性感觉运动神经病[MADSAM]）。尽管静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗后初期有所改善，但患者神经系统的持续进展需要进行血浆置换、重复IVIG、大剂量皮质类固醇和利妥昔单抗治疗。后续检测显示抗神经束蛋白-155和抗神经束蛋白-186抗体阳性。纵向随访显示利妥昔单抗治疗后功能显著恢复。结论：本病例提示哌柏西利暴露与神经束蛋白抗体相关的慢性免疫介导性多神经根神经病发展之间可能存在关联。临床医生对于接受CDK4/6抑制剂治疗期间出现无力、感觉缺陷和反射消失的患者，应考虑免疫介导性神经病。需要进一步研究以更好地表征CDK4/6抑制的潜在免疫学效应及其与自身免疫性神经系统疾病的关系。
研究背景：乳腺癌是美国最常见的恶性肿瘤之一，也是女性中最常被诊断的癌症，约占女性新发癌症诊断的30%。因此，开发有效且耐受性良好的治疗策略对于改善患者预后和减轻疾病负担至关重要。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i），包括哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利，已成为HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌治疗的基石。与内分泌治疗联合，这些药物在无进展生存期和总生存期方面均较单用内分泌治疗显示出显著改善，现已成为转移性HR+/HER2-疾病的标准一线治疗。肿瘤治疗需要在实现有效肿瘤控制与最小化治疗相关毒性之间取得谨慎平衡。尽管CDK4/6抑制剂通常耐受性良好，但其与多种不良反应相关，包括中性粒细胞减少、疲劳、腹泻、恶心、肝毒性和QT间期延长。神经系统不良事件不常见，主要限于头痛、头晕、周围神经病以及罕见报道的可逆性后部脑病综合征（PRES）。研究人员报告了一例在开始哌柏西利治疗后不久出现与神经束蛋白抗体相关的慢性免疫介导性多神经根神经病的患者。据研究人员所知，这是首例与哌柏西利暴露相关的报道病例。目前存在的问题是：CDK4/6抑制剂的神经系统免疫相关不良事件尚未被充分认识，尤其是与神经束蛋白抗体相关的慢性免疫介导性多神经根神经病在CDK4/6抑制剂治疗背景下未见报道。开展本研究的必要性在于：通过详细报道这一罕见病例，扩展对CDK4/6抑制剂潜在神经系统毒性的认识，提醒临床医生在CDK4/6抑制剂治疗期间出现无力、感觉缺陷和反射消失时考虑免疫介导性神经病，并呼吁进一步研究CDK4/6抑制的免疫学效应与自身免疫性神经系统疾病之间的关系。
研究人员开展了一项详细的临床病例回顾研究，对一例转移性HR+/HER2–乳腺癌患者在开始哌柏西利后出现进行性双上肢和下肢无力的临床表现、实验室检查结果、影像学研究、电诊断测试和治疗反应进行了系统回顾。研究得出结论：本病例提示哌柏西利暴露与神经束蛋白抗体相关的慢性免疫介导性多神经根神经病发展之间可能存在关联。临床医生对于接受CDK4/6抑制剂治疗期间出现无力、感觉缺陷和反射消失的患者应考虑免疫介导性神经病。需要进一步研究以更好地表征CDK4/6抑制的潜在免疫学效应及其与自身免疫性神经系统疾病的关系。重要意义在于：这是首例报道的与哌柏西利暴露 temporally 相关的神经束蛋白抗体阳性慢性免疫介导性多神经根神经病病例，扩展了CDK4/6抑制剂潜在神经系统毒性的谱系，强调了识别自身免疫性结旁病（autoimmune nodopathy）的临床重要性，因为这类疾病对免疫治疗的反应可能与经典CIDP不同。
关键技术方法：本研究采用临床病例回顾性分析方法，对一例转移性HR+/HER2–乳腺癌患者的临床表现、实验室检查、影像学检查（脑和脊柱MRI）、脑脊液分析、电诊断测试（肌电图和神经传导研究、重复神经刺激）、血清学抗体检测（抗神经束蛋白-155和抗神经束蛋白-186抗体、乙酰胆碱受体抗体、肌肉特异性激酶抗体、抗Hu/ANNA-1和CRMP5抗体）以及治疗反应进行系统评估。电诊断测试依据2021年欧洲神经病学学会/周围神经学会（EAN/PNS）获得性炎症性脱髓鞘性多神经根神经病电诊断标准进行判定。样本来源为单例病例报道，患者为43岁女性转移性浸润性导管癌（IDC）患者。
研究结果：（1）病例 presentation：一名43岁右利手女性IV期浸润性导管癌（cT4b，cN1，cM1，G3，ER+，PR+，HER2-）患者，已知脑、脊柱和肺转移，开始阿贝西利、来曲唑和亮丙瑞林治疗。开始该治疗方案六个月后，因急性肾损伤停用阿贝西利并开始哌柏西利。开始哌柏西利约两周后，患者出现指尖和脚趾麻木。初始评估将症状归因于临界低维生素B12水平（272 pg/mL）、糖尿病（HbA1c 6.5%）和潜在药物副作用。甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平 subsequently 正常。尽管补充B12，症状仍进展。初始出现在左上肢的无力进展至涉及右上肢和双下肢。因神经系统症状恶化，哌柏西利在开始后四周停用。未发现前驱感染性疾病、疫苗接种、呼吸道感染或胃肠道疾病。患者在开始哌柏西利六周后因进行性无力和无法行走住院。神经系统检查显示弥漫性反射消失、涉及手和足的远端感觉丧失，以及上肢更明显的无力（近端4/5，远端3/5）。颅神经检查正常。（2）辅助检查：脑和脊柱MRI显示无颅内转移、软脑膜疾病或脊髓压迫。存在涉及胸腰椎的稳定性骨转移性疾病伴L5–S1神经根压迫，但无足以解释症状严重程度或分布的发现。脑脊液分析显示葡萄糖正常、蛋白临界升高（52.9 mg/dL）、轻度细胞增多（11个有核细胞/μL）、感染性研究阴性、细胞学检查无恶性细胞。肌电图和神经传导研究显示混合性感觉大于运动的大纤维周围神经病，具有轴索性和脱髓鞘性特征，影响双上肢大于下肢。采样的右上肢和近端下肢肌肉存在弥漫性失神经支配。 findings 符合2021年EAN/PNS获得性炎症性脱髓鞘性多神经根神经病电诊断标准。鉴于不对称上肢起病和多灶性分布，多灶性CIDP被考虑在鉴别诊断中。重复神经刺激显示左副神经运动后11.3%递减，尺神经未重现。乙酰胆碱受体抗体和肌肉特异性激酶抗体阴性，使原发性神经肌肉接头疾病可能性不大。后续血清学检测显示抗神经束蛋白-155和抗神经束蛋白-186抗体均阳性，免疫荧光法滴度1:32。（3）治疗与转归：患者初始接受IVIG（0.4 g/kg/天，共五天），仅有限改善。持续进展促使在初始治疗后一个月进行血浆置换。尽管有这些干预，无力仍恶化并进展为严重四肢轻瘫，需再次住院。额外治疗包括重复血浆置换、大剂量静脉甲泼尼龙、重复IVIG和利妥昔单抗两次给药。利妥昔单抗治疗后，观察到神经系统逐渐改善。在后续神经肌肉随访中，患者报告上肢力量和功能独立性显著恢复。她恢复了自己穿衣、系鞋带、从坐位站起以及无助行器短距离行走的能力。残余缺陷包括涉及足部的轻度远端感觉丧失和需要物理治疗的持续平衡障碍。
讨论部分总结：初始 presentation 时，鉴别诊断包括AIDP、急性起病CIDP、多灶性CIDP、副肿瘤性神经病和自身免疫性结旁病。本临床表现与AIDP有大量重叠，包括快速进展性无力、反射消失、感觉缺陷和炎症性电诊断特征。AIDP典型表现为进行性双侧且相对对称的无力，常从远端下肢上升，深腱反射减弱或消失，在二至四周内达到最低点。然而，若干发现不支持典型AIDP表现。症状最初在上肢不对称起病，随后进展至对侧手臂和下肢，这是AIDP的非典型模式，AIDP更常见表现为对称性上升性无力。此外，尽管接受IVIG治疗，患者在八周后仍持续临床恶化，最终进展为严重四肢轻瘫，需要血浆置换、重复IVIG、大剂量皮质类固醇和利妥昔单抗。这种对治疗难治的延长病程提示 underlying 慢性免疫介导性神经病而非单相感染后过程。CIDP是一种获得性免疫介导性神经病，特征为进展性或复发性感觉运动功能障碍持续超过八周，伴随周围神经脱髓鞘。尽管典型CIDP表现为对称性近端和远端无力，但已描述众多非典型变异型。其中一种变异型，多灶性CIDP，又称Lewis-Sumner综合征，特征为不对称感觉和运动缺陷伴多灶性神经受累。患者初始不对称上肢受累提示多灶性CIDP。既往研究表明非典型CIDP变异型常表现出独特的电生理特征，与典型多灶性CIDP相比治疗反应可能不同。多灶性CIDP被认为由周围神经局灶性免疫介导性损伤引起，可能涉及传导阻滞部位血-神经屏障的破坏。与AIDP不同，多灶性CIDP未与前驱感染或疫苗接种一致相关，通常被认为是慢性炎症性神经病谱系的一部分。尽管有这些多灶性CIDP样特征，明确分类仍具挑战性。随着时间推移，患者疾病演变为严重对称性四肢轻瘫伴广泛残疾，造成急性起病CIDP、多灶性CIDP和自身免疫性结旁病之间的重叠。这一演变突显了炎症性神经病中经常遇到的诊断复杂性，并强调了纵向临床评估的重要性。后续识别出抗神经束蛋白-155和抗神经束蛋白-186抗体将诊断考虑转向自身免疫性结旁病。自身免疫性结旁病日益被认为是独立于经典CIDP的独特疾病，特征为针对参与跳跃传导的结和结旁蛋白的抗体。对这些疾病的认识显著改变了炎症性神经病的诊断框架，导致2021年EAN/PNS指南将自身免疫性结旁病归类为独立于CIDP的实体。泛神经束蛋白抗体，识别NF155和NF186两者，与更严重表型相关，可能包括快速进展性感觉运动神经病、颅神经病、自主神经功能障碍和呼吸受累。与典型CIDP患者相比，自身免疫性结旁病患者常表现出更严重无力、更大残疾和IVIG治疗反应降低。相反，越来越多的证据表明B细胞导向治疗如利妥昔单抗可改善结局。这一模式在本患者中有所体现，尽管接受IVIG和血浆置换仍持续神经进展，但随后在利妥昔单抗给药后表现出显著功能恢复。重要的是，抗NF155自身免疫性结旁病最强烈与IgG4亚类抗体相关，本患者所用商业抗体检测未评估IgG亚类，限制了对检测到的神经束蛋白抗体的进一步血清学表征。尽管有这些发现，若干特征不支持经典抗NF155自身免疫性结旁病表现。该病通常表现为远端为主、对称性无力、震颤、共济失调和脑脊液蛋白显著升高。本患者出现不对称无力，脑脊液蛋白仅低正常水平，缺乏显著震颤或共济失调。针极肌电图弥漫性失神经支配和轻度脑脊液细胞增多对自身免疫性结旁病也不典型，后者特征性显示电生理脱髓鞘特征而无显著轴索损伤，以及脑脊液蛋白升高而无细胞增多。尽管抗神经束蛋白抗体支持结/结旁免疫参与，但它们并非完全特异于自身免疫性结旁病，因为针对神经束蛋白同种型的抗体已在遗传性、特发性和其他炎症性神经病患者中报道，并可能在严重持续神经损伤背景下继发性出现。同样，本患者缺乏泛神经束蛋白抗体相关疾病的暴发性表现，包括颅神经病、自主神经功能障碍和呼吸衰竭。综上所述，这些发现提示尽管神经束蛋白抗体可能反映免疫介导性结性过程，但患者表型不完全符合经典抗NF155或泛神经束蛋白自身免疫性结旁病，突显了炎症性神经病之间的诊断重叠。研究人员仔细考虑了替代病因。神经影像学显示无软脑膜疾病、脊髓压迫或其他能解释患者症状的结构异常证据。脑脊液细胞学恶性细胞阴性，反对癌性脑膜炎或直接肿瘤累及。未发现前驱感染性疾病、疫苗接种或其他AIDP的既定触发因素。临界维生素B12缺乏不被正常的甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平支持，糖尿病神经病不会产生本病例中观察到的快速进展、弥漫性反射消失、四肢轻瘫和炎症性电诊断异常。同样，乙酰胆碱受体和MuSK抗体检测阴性使原发性神经肌肉接头疾病可能性不大。鉴于恶性肿瘤与免疫介导性神经病之间的已知关联，副肿瘤过程不能完全排除，然而若干特征反对这一病因。副肿瘤性神经综合征罕见，通常与针对细胞内神经元抗原的抗体相关，如抗Hu、CRMP5、amphiphysin和抗Yo。在乳腺癌中，副肿瘤性神经综合征最常表现为小脑变性、脊髓病或肌病而非炎症性脱髓鞘性神经病。此外，2021年PNS-Care标准指出，符合CIDP诊断标准的神经病在缺乏高风险癌神经抗体时不应被视为副肿瘤性。本患者抗Hu（ANNA-1）和CRMP5抗体阴性。尽管并非所有副肿瘤抗体均已评估，但这些高风险癌神经抗体的阴性结果使副肿瘤病因可能性降低。哌柏西利开始与症状发作之间的时间关系引起对治疗相关免疫介导性神经病的关注。症状在开始哌柏西利约两周后出现，并在停药后继续进展。尽管不能从单例病例确立因果关系，但时间顺序值得注意，且鉴于CDK4/6抑制免疫调节效应的新兴证据，生物学上合理。临床前研究表明哌柏西利通过G0/G1细胞周期阻滞抑制活化T淋巴细胞增殖，同时 largely 保留细胞毒性效应功能。重要的是，调节性T细胞似乎对CDK4/6抑制特别敏感。调节性T细胞群体的选择性减少可能改变免疫耐受与免疫激活之间的平衡，可能为自身免疫的出现创造有利条件。临床研究进一步支持这些观察。ORACLE-RIPA试验证明了CDK4/6抑制剂之间的差异性免疫调节，而NeoRHEA研究证明了哌柏西利为基础治疗期间调节性T细胞和髓源性抑制细胞的减少。这些发现提示CDK4/6抑制可在体内显著改变免疫微环境。额外实验研究表明CDK4/6抑制也改变先天免疫信号通路，进一步支持这些药物发挥超出肿瘤细胞周期调节的免疫调节效应的概念。尽管这些观察在胶质瘤模型中进行，但它们进一步支持CDK4/6抑制剂发挥超越恶性细胞的广泛免疫学效应的概念。抗神经束蛋白-155和抗神经束蛋白-186抗体两者的检测提示针对结和结旁蛋白的免疫介导性过程参与，尽管解释应在患者非典型临床特征和缺乏IgG亚类表征的背景下进行。识别自身免疫性结旁病仍然至关重要，因为这些疾病与经典CIDP相比常表现出不同的治疗反应和预后意义。尽管CDK4/6抑制剂的药物警戒分析中已报道周围神经病，但与神经束蛋白抗体相关的慢性免疫介导性多神经根神经病此前未被描述。这一表现的罕见性限制了关于因果关系的确定性结论。然而，若干观察支持潜在关联。神经系统症状在哌柏西利治疗开始后不久出现，广泛评估未能识别替代病因，证明了免疫介导性神经病伴抗神经束蛋白抗体阳性的客观证据，以及CDK4/6抑制剂免疫调节的新兴证据为此类关联提供了生物学合理性。据研究人员所知，这是首例报道的与哌柏西利暴露 temporally 相关的神经束蛋白抗体阳性慢性免疫介导性多神经根神经病病例。虽然不能从单一观察证明因果关系，但本病例扩展了CDK4/6抑制剂相关的潜在神经系统不良事件谱系，并强调了持续上市后监测的必要性。需要额外研究以确定CDK4/6抑制是否能在易感个体中触发、揭露或加速自身免疫性神经系统疾病。
研究结论翻译：研究人员报告了一例转移性HR+/HER2?乳腺癌患者在开始哌柏西利后不久出现与神经束蛋白抗体相关的非典型慢性免疫介导性多神经根神经病。尽管初始表现与AIDP和多灶性CIDP有共同特征，但进展超过八周、治疗难治性、抗神经束蛋白抗体阳性以及利妥昔单抗治疗后的显著改善提示 underlying 免疫介导性神经病。虽然抗神经束蛋白抗体的检测引起对自身免疫性结旁病的怀疑，但患者临床表型不完全符合经典抗NF155或泛神经束蛋白抗体相关疾病，突显了炎症性神经病之间的诊断重叠。本病例扩展了CDK4/6抑制剂相关的潜在神经系统毒性谱系，并强调了在治疗期间出现进行性无力、感觉丧失和反射消失的患者中考虑自身免疫性结旁病的重要性。识别这些疾病具有临床重要性，因为它们对免疫治疗的反应可能与经典CIDP不同。需要进一步研究以阐明CDK4/6抑制与免疫介导性神经系统疾病之间的关系。
