综述：间皮瘤中的跨谱系间充质转分化

《Cancer and Metastasis Reviews》：Cross-lineage mesenchymal transition in mesothelioma

　　```

摘要

间皮瘤的特点是细胞可塑性极强、基质重塑显著以及对治疗的几乎普遍抵抗性。虽然上皮-间质转化（EMT）长期以来被认为与疾病进展有关，但间皮瘤实际上起源于一个独特的异质性细胞生态系统，在这个系统中，多种非上皮谱系参与了间质状态的形成。本文提出了跨谱系的间质转化（XMT）作为一个统一框架，用以描述上皮细胞、间皮细胞、内皮细胞、免疫细胞、造血细胞、脂肪细胞、神经细胞和类干细胞向产生细胞外基质的成纤维细胞表型的转变过程。我们将间皮瘤视为研究这种趋同性间质编程及XMT相关过程的学术工具，而非一个已经被充分证实的XMT实例。XMT由多种共同的信号通路驱动，包括TGF-β、Wnt/β-连环蛋白、Notch信号通路以及缺氧和机械转导通路，这些通路会消除细胞谱系的特异性并强化间质细胞特性。间皮瘤相关的基因组改变（尤其是BAP1和CDKN2A的丢失）通过重塑染色质结构、调控细胞周期、影响代谢状态和炎症信号传导，进一步促进了XMT过程，从而降低了细胞谱系可塑性的障碍。整合性的批量和单细胞转录组分析表明，与XMT相关的基因特征与基质成分的富集、免疫抑制性髓源性细胞和调节性T细胞的浸润以及胸膜间皮瘤患者的不良预后相关。XMT是间皮瘤纤维化、免疫逃逸和治疗抵抗性的基础，并为基于基质、免疫系统和细胞可塑性的治疗策略提供了可行的攻击目标。通过XMT的视角来理解间皮瘤，有助于揭示基质演变的生物学机制，并确定可通过遗传、表观遗传和微环境因素进行干预的潜在靶点，以克服由细胞可塑性驱动的疾病进展。本文重点介绍了几种具体的治疗策略，包括针对TGF-β信号通路和细胞外基质重塑的基质靶向治疗、针对髓源性免疫抑制和炎症信号的免疫靶向治疗，以及针对上皮-间质转化/干性程序和细胞状态转变的可塑性导向治疗。

间皮瘤的特点是细胞可塑性极强、基质重塑显著以及对治疗的几乎普遍抵抗性。尽管上皮-间质转化（EMT）长期以来被认为与疾病进展有关，但间皮瘤实际上起源于一个独特的异质性细胞生态系统，在这个系统中，多种非上皮谱系参与了间质状态的形成。本文提出了跨谱系的间质转化（XMT）作为一个统一框架，用以描述上皮细胞、间皮细胞、内皮细胞、免疫细胞、造血细胞、脂肪细胞、神经细胞和类干细胞向产生细胞外基质的成纤维细胞表型的转变过程。我们将间皮瘤视为研究这种趋同性间质编程及XMT相关过程的学术工具，而非一个已经被充分证实的XMT实例。XMT由多种共同的信号通路驱动，包括TGF-β、Wnt/β-连环蛋白、Notch信号通路以及缺氧和机械转导通路，这些通路会消除细胞谱系的特异性并强化间质细胞特性。间皮瘤相关的基因组改变（尤其是BAP1和CDKN2A的丢失）通过重塑染色质结构、调控细胞周期、影响代谢状态和炎症信号传导，进一步促进了XMT过程，从而降低了细胞谱系可塑性的障碍。整合性的批量和单细胞转录组分析表明，与XMT相关的基因特征与基质成分的富集、免疫抑制性髓源性细胞和调节性T细胞的浸润以及胸膜间皮瘤患者的不良预后相关。XMT是间皮瘤纤维化、免疫逃逸和治疗抵抗性的基础，并为基于基质、免疫系统和细胞可塑性的治疗策略提供了可行的攻击目标。通过XMT的视角来理解间皮瘤有助于揭示基质演变的生物学机制，并确定可通过遗传、表观遗传和微环境因素进行干预的潜在靶点，以克服由细胞可塑性驱动的疾病进展。本文重点介绍了几种具体的治疗策略，包括针对TGF-β信号通路和细胞外基质重塑的基质靶向治疗、针对髓源性免疫抑制和炎症信号的免疫靶向治疗，以及针对上皮-间质转化/干性程序和细胞状态转变的可塑性导向治疗。