Adropin 通过β?-AR/β-arrestin 2/ERK 信号通路介导糖酵解重编程与 EMT 促进胰腺癌进展的分子机制

《Cellular Oncology》：Adropin promotes glycolytic reprogramming and EMT in pancreatic cancer through β?-adrenergic receptor/β-arrestin 2/ERK signaling

　　

摘要

背景

Adropin是一种内源性代谢肽，已被认为与胰腺癌（PC）的进展有关，但其潜在机制仍不明确。在本研究中，我们探讨了Adropin在胰腺癌中的作用，并评估了一种依赖于β?-肾上腺素受体（β?-AR）的β-arrestin 2/ERK信号通路，该通路将Adropin与糖酵解重编程和上皮-间充质转化（EMT）联系起来。

方法

我们使用公共转录组数据和蛋白质数据库分析了编码Adropin的ENHO和编码β?-AR的ADRB2的表达及其相关性。通过体外实验来研究Adropin诱导的β?-AR相关信号通路，并确定ADRB2、ARRB2以及糖酵解活性在Adropin诱导的糖酵解重编程和EMT相关表型中的作用。使用shRNA耗尽了ADRB2和ARRB2的表达，同时使用2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）抑制糖酵解过程。进一步在异种移植小鼠模型中评估了Adropin敲低联合Barbadin处理的抗肿瘤效果。

结果

转录组分析显示，在胰腺癌组织中ENHO和ADRB2的表达是协调的，尽管不同胰腺癌数据集中的表达模式存在异质性，但部分是一致的。Adropin能够诱导β?-AR磷酸化、β-arrestin 2的募集以及ERK的激活。这些信号事件伴随着HK3和LDHA表达的增加、葡萄糖摄取、乳酸产量的增加以及细胞外酸化率的升高，同时E-钙粘蛋白表达降低，而Vimentin和Snail表达升高，此外还伴随着细胞迁移和侵袭能力的增强。ADRB2的敲低减弱了Adropin诱导的ERK激活和EMT相关标志物的变化，而ARRB2的敲低则减少了ERK激活以及HK3和LDHA的表达。在实验条件下，Adropin诱导的ERK激活和糖酵解反应对SQ22536的腺苷酸环化酶抑制作用具有较高的抗性，但可以被Barbadin处理所减弱。此外，2-DG能够抑制Adropin诱导的糖酵解激活，并部分逆转EMT相关的分子变化。在异种移植模型中，Adropin敲低与Barbadin联合处理比单独使用任一干预措施更能显著抑制肿瘤生长、糖酵解相关改变以及EMT相关标志物的表达。

结论

我们的研究结果支持这样一个模型：Adropin通过依赖于β?-AR的β-arrestin 2/ERK信号通路促进胰腺癌的进展，其中糖酵解重编程在功能上促进了与EMT相关的分子变化。针对这一信号通路的组成部分可能为胰腺癌的治疗提供一种潜在策略。