前列腺癌进展中遗传风险的空间再分布与肿瘤免疫微环境重塑

《BMC Cancer》：Single-cell RNA sequencing, spatial transcriptomics, and genetic risk localization reveal dysregulated immune status and metabolic reprogramming in castration-resistant prostate cancer

摘要

目的

作为最常见的癌症之一，前列腺癌的部分治疗方法是雄激素剥夺疗法。治疗失败后，患者会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），这通常预后较差。本研究旨在通过组学分析，阐明前列腺癌进展过程中肿瘤微环境、遗传风险结构和治疗靶点的动态变化。

材料与方法

从三组患者中收集组织样本进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析：良性前列腺增生（BPH，n=3例）、未经治疗的前列腺癌（PCa，n=4例）和CRPC（n=3例）。分析了来自10个具有代表性样本的公共可用的空间转录组数据（GSE278936，10x Visium），这些样本涵盖了从良性到晚期前列腺疾病的范围（BPH、PCa、新辅助治疗、CRPC、转移性）。使用gsMap将GWAS遗传风险信号映射到空间生态位上，并对Geneformer进行了微调，以便对关键的CRPC基因（LAS1L、IL6ST、TNFAIP8）进行虚拟扰动。

结果

我们发现，随着疾病的进展，遗传性的前列腺癌风险会经历系统性的空间重新分布。通过将scRNA-seq（10个患者样本）与空间转录组数据和gsMap遗传风险映射（来自GSE278936的10个样本）相结合，我们发现，在局部病变阶段，遗传风险富集于上皮生态位中，而在CRPC阶段则转移到内皮细胞、成纤维细胞和Treg/中性粒细胞生态位中。这种遗传再分布伴随着肿瘤微环境从免疫监视向Treg介导的抑制转变，以及一种代谢活跃的CRPC2肿瘤细胞状态的出现。对LAS1L的虚拟扰动改变了其恶性转录状态，但未能逆转这一变化。这表明LAS1L是一个具有空间风险关联性的候选基因，其因果作用需要通过实验验证。这些多层次的分析共同表明，在向CRPC进展的过程中，携带遗传疾病风险的细胞类型会发生重塑，为研究晚期疾病的微环境提供了空间-遗传框架。

结论

总之，本研究揭示了前列腺癌进展过程中免疫微环境的动态变化，其特征是从免疫监视向免疫抑制的转变。该研究强调了遗传风险在细胞区室间的重新分布，这是晚期前列腺癌的一个关键特征，为理解CRPC中的微环境重塑提供了多组学空间资源。LAS1L与ETV7之间的预测关联可能为晚期前列腺癌中的肿瘤-免疫界面提供新的见解。