《BMC Cardiovascular Disorders》：Age-stratified clinical phenotypes of cardiac implantable electronic device infections: a 20-year retrospective cohort study
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背景：心脏植入式电子设备（CIEDs）的广泛使用伴随严重CIED感染的平行增加。传统风险分层通常依赖二元年龄截断值，这可能掩盖感染表型在患者生命周期中的演变方式。本研究评估了年龄增长——按有序时间分层进行分析——如何与CIED感染患者的解剖感染部位、设备硬件类
背景：心脏植入式电子设备（CIEDs）的广泛使用伴随严重CIED感染的平行增加。传统风险分层通常依赖二元年龄截断值，这可能掩盖感染表型在患者生命周期中的演变方式。本研究评估了年龄增长——按有序时间分层进行分析——如何与CIED感染患者的解剖感染部位、设备硬件类型、微生物学及院内死亡率相关。方法：在这项纳入2002年至2022年间383例接受CIED感染治疗患者的回顾性队列研究中，患者被分为五个连续年龄组（<50岁至80–90岁）。年龄既按这些分层作为分类变量建模，也作为连续变量建模，以估计临床表现、硬件类型和微生物学发现的每十年比值比（ORs）。结果：队列以男性为主（75.2%），平均年龄67.4岁。起搏器涉及随年龄显著增加（p < 0.001），而植入式心律转复除颤器使用下降（p = 0.036）。局限性发生器囊袋感染呈现明显的年龄依赖梯度，从50岁以下患者的19.4%上升至八十多岁患者的73.0%（p < 0.001；OR 1.43每十年，95% CI：1.21–1.69）。相反，全身性表现——包括菌血症和导线心内膜炎——未显示年龄依赖趋势。院内死亡率在各年龄组间保持低水平且稳定（p = 0.452），但在表现为菌血症或脓毒症的患者中显著高于无全身性受累者（16.7% vs. 1.6%，p < 0.001）。结论：将年龄作为连续谱分析揭示了一种以局限性囊袋感染和低功率设备为主的独特临床表型，这一见解被标准二元年龄截断值所掩盖。关键的是，死亡风险由全身性血流感染而非患者年龄本身驱动，强调临床监测应优先关注感染表型而非仅按实际年龄。
研究背景方面，心脏植入式电子设备（CIEDs）包括永久起搏器、植入式心律转复除颤器（ICDs）和心脏再同步治疗（CRT）系统，过去数十年来其使用显著扩展。虽然这些设备改善了心脏传导障碍和心力衰竭的结局，但其普及伴随严重CIED感染的增加，后者具有较高的发病率和死亡率。历史上，评估CIED感染的研究经常使用二元阈值对年龄进行分类，如将八十多岁患者与非老年患者进行比较。然而，将年龄作为连续或有序谱进行评估更能符合生物学衰老，并避免可能掩盖生命周期中非线性或细微趋势的任意截断值。关键的是，现有文献对年龄——当在成年生活中按顺序分析时——如何与CIED感染的临床表型相关，包括感染解剖部位、设备硬件类型和潜在微生物学，提供了有限见解。CIED感染表现从局限性囊袋受累到全身性导线相关心内膜炎和菌血症的谱系。理解患者年龄如何与这些不同解剖表现和微生物学特征相关，对于完善不同年龄组的临床评估至关重要。为解决这些空白，本研究对2002年至2022年间治疗的383例CIED感染患者进行了回顾性单中心分析。年龄既作为五个有序类别评估，也作为连续变量评估，以确定每十年关联。主要目的是调查患者年龄与感染解剖部位、设备硬件类型和微生物学之间的关联。次要目的是评估年龄和全身感染状态与院内死亡率的相对关联。
研究人员开展了一项回顾性、单中心观察性研究，在Heidelberg University Hospital进行，研究期涵盖2002年1月1日至2022年12月31日二十年间的程序和入院。研究经机构伦理委员会批准。由于研究的回顾性质和匿名数据使用，根据欧盟通用数据保护条例（GDPR）第26条，知情同意被豁免。研究按照加强观察性流行病学研究报告（STROBE）指南报告。连续成年患者（≥18岁）因诊断CIED感染入院符合纳入条件。CIED感染根据2020年欧洲心律协会（EHRA）国际共识文件定义，要求存在主要标准（如导线/瓣膜赘生物的超声心动图阳性、可见发生器/导线外露、典型微生物血培养阳性）或次要标准组合（囊袋炎症局部体征、不明原因发热）。排除医院记录不完整妨碍终点评估的患者。同一患者复发性CIED感染病例中，仅纳入研究期内首次（指数）感染事件，以避免违反独立观察假设。随访期限制为指数住院期间。主要临床终点为院内死亡率。次要终点包括CIED感染的特定解剖表现（局限性囊袋感染、导线相关心内膜炎、全身性菌血症/脓毒症）和微生物病原体谱。基线人口学和临床数据从电子病历提取，包括体重指数（BMI）、冠状动脉疾病、高血压、既往卒中、既往心肌梗死、心力衰竭、糖尿病、肾功能不全、依赖血液透析和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。记录同时药物治疗，特别是口服抗凝和全身皮质类固醇。提取的设备相关变量包括留置导线总数、既往CIED程序次数和主要设备类型（起搏器、ICD或CRT设备）。年龄既作为连续变量也作为分类变量评估。对于分类分析，患者根据指数事件时年龄分为五个预设有序分层：<50岁、50至59岁、60至69岁、70至79岁和80至90岁。50岁以下患者合并为单一类别，以维持分类统计测试的足够细胞计数。微生物数据从血培养、囊袋组织和提取的导线尖端获得。致病微生物分类为以下预定义组：金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、表皮葡萄球菌、头状葡萄球菌、其他凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）、粪肠球菌、屎肠球菌、链球菌属和革兰阴性杆菌。多微生物感染定义为从相关培养中分离出两种或更多不同微生物物种；在此类情况下，每个分离物种独立记录用于比例病原体分析。为评估致病菌群的时间趋势，感染事件根据指数程序日期分为四个预设时代：2002–2007、2008–2012、2013–2017和2018–2022。数据使用安全专用电子数据库收集和管理，与统计软件分开。统计分析前进行数据验证以识别超出范围的连续变量和转录错误。分析前审计数据完整性；所有纳入基线特征、设备参数和主要及次要临床终点在383例纳入患者中实现100%数据捕获（0%缺失）。主要统计目标是评估患者年龄与CIED感染特征、微生物谱和院内死亡率的关联。所有预设分析不同于事后探索性评估。选择统计测试前，使用Shapiro-Wilk测试和分位数-分位数（Q-Q）图视觉检查评估连续变量分布。正态分布连续变量以均值和标准差表示，非正态分布变量以中位数和四分位距总结。分类变量报告为绝对频率和百分比。有序年龄分层间基线特征差异使用卡方测试评估分类变量；当预期细胞计数小于五时应用Fisher精确测试。Kruskal-Wallis测试用于比较年龄组间连续变量。为测试有序年龄类别间的线性趋势，使用Cochran-Armitage趋势测试。连续年龄与连续临床指标（如留置导线负担）间的单调关联使用Spearman秩相关系数（rho）评估。微生物组成跨时间时代的差异使用卡方测试分析。为量化年龄增长（建模为连续预测因子）与临床终点——包括感染表现表型、设备硬件类型、合并症负担和院内死亡率——之间的关联，进行单变量逻辑回归分析。结果以未调整比值比（OR）及95%置信区间（CI）表示，按连续年龄每增加10年计算。有序年龄分层间的未调整趋势评估使用Cochran-Armitage趋势测试。由于次要和趋势分析为探索性质，未对多重比较进行正式调整。所有测试预定义双侧α水平0.05为统计显著性阈值。未进行正式亚组或交互分析。所有统计分析使用R版本4.5.3（R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）进行。研究得出以下结论：在此队列中，实际年龄与设备分布和局限性感染表型相关，但未独立决定院内死亡率。相反，临床结局主要由感染表型和全身受累程度驱动。这些结论受研究回顾性、单中心设计限制。需要未来前瞻性验证以确认这些年龄相关感染表型及其预后影响。这项研究的重要意义在于，分析年龄作为连续谱揭示了一种以局限性囊袋感染和低功率设备为主的独特临床表型，这一见解被标准二元年龄截断值所掩盖。关键的是，死亡风险由全身性血流感染而非患者年龄本身驱动，强调临床监测应优先关注感染表型而非仅按实际年龄。这些观察性发现支持当前程序建议，即在全身性CIED感染情况下 favoring 完全经静脉导线提取。由于全身性菌血症延迟诊断与显著高于局限性表现的死亡率相关，及时识别血流受累仍然至关重要。因此，基于年龄单独对老年患者导线提取的犹豫在很大程度上未获支持。临床风险评估应优先考虑感染表型和全身受累程度以指导个体化决策。
研究人员为开展研究用到以下几个主要关键技术方法：回顾性单中心观察性队列设计，纳入2002年至2022年间Heidelberg University Hospital的383例连续成年CIED感染患者（样本队列来源为单一中心住院患者），根据2020年EHRA国际共识定义诊断CIED感染；年龄分层分析（五个有序年龄组及连续变量建模）；单变量逻辑回归估计每十年OR及95% CI；Cochran-Armitage趋势测试评估有序年龄类别线性趋势；卡方测试、Fisher精确测试和Kruskal-Wallis测试比较组间差异；Spearman秩相关评估连续变量单调关联；微生物学分析从血培养、囊袋组织和导线尖端获取数据并进行预设病原体分组；时间时代分组评估微生物时间趋势；数据验证和完整性审计确保100%数据捕获；使用R版本4.5.3进行统计分析。
研究结果方面，患者队列和基线特征：分析队列 comprising 383例患者，年龄范围18至90岁（平均年龄67.4 ± 13.6岁；中位年龄70岁 [IQR 59–77]）。队列以男性为主（75.2%），呈现典型心血管合并症负担。起搏器为最常见设备类型（46.0%），其次为ICDs（35.0%）和CRT设备（10.4%）。囊袋感染为最常见临床表现（38.1%），菌血症/脓毒症见于17.2%队列。感染分布跨年龄分层：解剖感染部位随患者年龄变化，局限性发生器囊袋感染呈现强年龄依赖增加，从50岁以下患者的19.4%至八十多岁患者的73.0%（趋势p < 0.001；未调整OR 1.43每十年，95% CI：1.21–1.72）。相反，全身性表现表型跨年龄分层未显示显著线性梯度，包括菌血症/脓毒症（<50岁13.9% vs. 80–90岁26.3%；趋势p = 0.085）和导线相关心内膜炎（<50岁13.9% vs. 80–90岁28.9%；趋势p = 0.188）。设备分布跨年龄谱：起搏器涉及随连续年龄增长线性增加（<50岁患者47.2%至八十多岁61.8%；趋势p < 0.001；未调整OR 1.26每十年，95% CI：1.08–1.48）。相反，ICD患病率跨年龄组下降（<50岁27.8%至80–90岁18.4%；趋势p = 0.036；未调整OR 0.88每十年，95% CI：0.75–1.03），而CRT设备使用未显示统计显著线性梯度（<50岁8.3% vs. 80–90岁18.4%；趋势p = 0.141）。微生物组成和时间稳定性：CIED感染的微生物景观分析与患者年龄和日历时间的关系。金黄色葡萄球菌整体仍为优势微生物，尽管在50岁以下患者中相对 underrepresented（24%分离株）。表皮葡萄球菌观察到明显年龄相关梯度，其分离株份额从最年轻患者约53%下降至最年长患者约20%（趋势p = 0.024）。评估这些微生物在2002–2022期间的稳定性时，未识别显著时间趋势。汇集四个时间间隔的235阳性分离株时，金黄色葡萄球菌始终为最频繁微生物（35–58%），表皮葡萄球菌保持第二频繁；两者均未显示统计显著时间趋势（分别为p = 0.671和p = 0.264）。整体微生物组成跨二十年研究期无显著差异（卡方p = 0.067）。院内死亡率决定因素：院内死亡率跨整个年龄谱保持低水平且稳定，未观察到显著趋势（趋势p = 0.452；OR 0.88每十年）。相反，死亡率与感染类型强关联，特别是血流受累。菌血症/脓毒症患者经历显著更高死亡率（16.7%）相比无者（1.6%）（p < 0.001）。类似地，阳性血培养与更高死亡率相关。囊袋感染尽管随年龄增加患病率，但未与额外院内死亡率相关（囊袋感染2.7% vs. 无4.7%；p = 0.425）。这些发现可视化显示致死性由血流微生物学驱动而非感染解剖部位或患者年龄。合并症和生理梯度：检查术前合并症负担以 contextualize 发现。冠状动脉疾病、高血压、糖尿病和COPD均随年龄增加显示显著正线性趋势（CAD、高血压和糖尿病p < 0.001；COPD p = 0.024）。相反，心力衰竭患病率在最年长组低于中间年龄组，显示与年龄负关联（OR 0.84每十年，p = 0.031）。这些合并症梯度反映接受不同CIED治疗患者跨年龄谱的 varying 临床轮廓。
讨论部分总结：将年龄作为连续变量重新评估CIED感染，与当代德国队列研究对比揭示关键一致和不一致点，完善CIED感染临床风险预测。与最近分析老年人群设备管理和导线提取的德国外科队列一致，本研究发现确认金黄色葡萄球菌一致微生物优势（跨时代35–58%）和设备硬件从年轻队列ICDs向老年患者永久起搏器的转变。此外，队列与德国注册数据一致显示通过经静脉导线提取的完全源头控制可跨年龄组安全进行，产生低整体院内死亡率。相反，比较连续建模与传统二元研究时出现重要不一致。虽然先前比较八十多岁患者直接与非八十多岁患者的研究提示老年队列程序复杂性和粗死亡率升高，但将年龄作为连续谱评估表明年龄单独不是院内致死性的独立驱动因素（OR 0.88每十年，p = 0.452）。相反，队列中死亡率由全身感染表型治理（菌血症/脓毒症：16.7% vs. 1.6%，p < 0.001）而非实际年龄。此外，局限性发生器囊袋感染呈现渐进连续梯度——从50岁以下患者19.4%线性上升至八十多岁73.0%——而非80岁阶跃函数风险阈值。这一区别强调临床管理应 driven by 血流受累和感染表型而非任意年龄阈值。设备利用和感染表型跨生命周期：设备类型跨年龄组分布反映更广泛临床利用趋势。队列中年轻患者更频繁呈现ICD感染，与遗传或获得性心肌病一级预防指征一致。相反，老年组以起搏器感染为主，反映后期数十年衰老传导疾病和结构心脏病需要起搏的更高患病率。解剖表现也显示年龄相关转变：局限性发生器囊袋感染在老年队列中占更大比例相比年轻队列。这一观察模式可能假设与生理宿主变化相关——如渐进性皮肤变薄、皮下组织弹性降低和抗凝相关囊袋血肿更高率——可能创建易受侵蚀的局部组织环境。然而，这些组织水平机制未在本研究中直接评估，仍为推测。此外，老年患者更频繁接受发生器更换和手术再干预——囊袋污染的既定风险因素。起搏器和ICDs间发生器几何和起搏导线特征差异也可能影响局部侵蚀风险。另一方面，呈现ICDs或全身受累的年轻患者可能在局限性囊袋侵蚀显现前经历急性导线相关并发症。重要的是，非显著趋势必须与阳性发现一起强调。血管内导线相关心内膜炎和全身菌血症率随年龄增长未显示线性趋势，在所有年龄分层维持一致威胁水平。微生物梯度和病原体行为：微生物谱在20年研究期保持稳定，金黄色葡萄球菌在所有年龄组作为主要病原体。这一长期稳定性——尽管预防协议、手术技术和抗菌包膜引入变化——强调葡萄球菌物种定植假体硬件和粘附宿主基质蛋白的持续倾向。观察到表皮葡萄球菌逆趋势，在老年患者中代表较小分离株比例相比年轻队列。虽然关于年龄相关皮肤菌群或皮脂腺活动变化的假设在本队列中未证实，主要焦点应保持在临床 implications 形式经验抗菌覆盖。金黄色葡萄球菌必须保持所有年龄组初始经验治疗的主要目标。此外，先进诊断工具如血浆微生物无细胞DNA测序为识别复杂导线心内膜炎或培养阴性全身表现中病原体提供有前景效用。年龄增长与院内死亡率间未观察到关联必须谨慎解释，因为整体院内死亡数低，提出II型错误可能性 wherein 细微死亡率差异无法检测。此外，关键未测量变量——包括特定合并症评分、设备指征、总程序持续时间和转诊偏倚（如虚弱老年患者保守管理或不同标准转诊）——可能掩盖年龄相关死亡率效应。院内致死性主要由全身受累（脓毒症或菌血症）而非孤立囊袋感染驱动，强调无论患者年龄快速源头控制至关重要。临床 implications：这些观察性发现支持当前程序建议 favoring 完全经静脉导线提取在全身性CIED感染设置。因为全身菌血症延迟诊断与显著高于局限性表现的死亡率相关，及时识别血流受累仍然关键。因此，基于年龄单独对老年患者导线提取的犹豫在很大程度上未获支持。临床风险评估应优先感染表型和全身受累程度以指导个体化决策。结论翻译：在此队列中，实际年龄与设备分布和局限性感染表型相关，但未独立决定院内死亡率。相反，临床结局主要由感染表型和全身受累程度驱动。这些结论受研究回顾性、单中心设计限制。需要未来前瞻性验证以确认这些年龄相关感染表型及其预后影响。研究局限性：解释这些发现时必须考虑几个方法学局限性。第一，回顾性单中心设计携带未测量混杂、转诊偏倚和依赖电子医疗文档的固有风险。因为跨年龄分层终点分析基于单变量模型和未调整趋势评估，共同occurring临床因素的残余混杂无法完全控制。此外，这些观察性关联描述年龄相关表型模式而非直接因果效应。第二，最年轻组（<50岁）相对小样本量限制统计精度并阻止更精细评估年轻年龄十年。此外，有限死亡事件数降低检测整体生存潜在年龄相关差异的统计功率。第三，因为研究期跨越二十年（2002–2022），患者结局可能受植入技术、经静脉导线提取技术、微生物诊断方法和感染预防措施持续进步影响。最后，在单中心进行本研究限制这些发现对其他临床设置或非转诊患者人群的普遍性。需要前瞻性多中心研究以验证这些观察到的年龄相关感染模式。
