《Pharmaceutical Medicine》：Regulatory Pathways and Pivotal Trial Characteristics of Medicines Designated under the European Medicines Agency’s Priority Medicines Scheme Approved between 2018 and 2024
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背景与目的：欧洲药品管理局（EMA）优先药物计划（PRIME）通过早期科学和监管指导支持针对未满足医疗需求的药物开发。本研究旨在描述2018—2024年间获得人用药品委员会（CHMP）正面意见的PRIME指定药物的监管路径和关键试验特征。
方法：在这项回顾性
背景与目的：欧洲药品管理局（EMA）优先药物计划（PRIME）通过早期科学和监管指导支持针对未满足医疗需求的药物开发。本研究旨在描述2018—2024年间获得人用药品委员会（CHMP）正面意见的PRIME指定药物的监管路径和关键试验特征。
方法：在这项回顾性描述分析中，研究人员审查EMA公开文件。提取变量包括监管特征（孤儿药指定、高级治疗药品（ATMP）、新活性物质、加速审评（AA）、条件性上市许可（CMA）、特殊情况授权和退出）、程序时间线和关键试验特征（分期、随机化、盲法、对照、研究臂数、样本量和研究目的）。分析分两部分。第一部分以药物为分析单位描述特征和监管路径。第二部分以药物-适应证对为分析单位，药物-适应证对定义为药物与获批适应证的唯一组合，用于描述CHMP正面意见所依据的主要研究。同一药物不同适应证若由不同证据包支持则分别分析，若由共同证据包支持则联合分析以避免重复计数。分类变量以频数和比例表示。时间间隔按日历日计算，并以中位数和四分位距（IQR）汇总。
结果：2018—2024年间，36种PRIME指定药物获得CHMP正面意见。肿瘤学是最常见治疗领域（12/36，33.3%），其次为血液学-止血学（8/36，22.2%）。从PRIME资格至上市许可申请（MAA）提交的中位时间为844个日历日（IQR 644–1259）。36种药物中32种（88.9%）请求AA。尽管其中27项请求最初获CHMP和/或高级治疗药品委员会（CAT）批准，但15项在审评过程中转回标准审评时间表。因此，仅12项申请接受AA。从监管评估开始至收到CHMP正面意见的中位时间为263.5个日历日（IQR 201.3–325.3）。19种药物获CMA（19/36，52.8%），2种在特殊情况下授权（5.6%）。36种药物中，33种获单一适应证的CHMP正面意见，3种获两个适应证，形成39个药物-适应证对。从欧洲公共评估报告（EPARs）中识别出39个药物-适应证对共58项关键/主要研究。中位样本量为74.5例患者（IQR 33–161），研究以开放标签（45/58，77.6%）和单臂（35/58，60.3%）为主。至2025年底，19种初始获CMA的药物中，11种（57.9%）仍处于CMA，5种（26.3%）已转为标准上市许可。4种药物随后退出欧盟（EU）市场。
结论：欧盟（EU）对PRIME指定药物的批准常基于非随机和非对照证据，并伴随CMA。仅少数申请产品的审评过程被加速。这些发现反映罕见和严重未满足医疗需求疾病的证据生成挑战，并强调上市后证据生成的重要性。
近几十年来，监管机构建立了加速开发、审评和批准程序，以支持针对严重或危及生命且未满足医疗需求疾病的创新疗法。欧洲药品管理局（EMA）于2016年3月启动优先药物计划（PRIME），为未满足医疗需求药物提供增强的科学和监管支持；未满足医疗需求指无治疗选择，或药物可能较现有治疗具有重大治疗优势。PRIME要求初步数据提示相关潜在临床获益；传统药物需初始临床证据，而高级治疗药品（ATMP）可接受稳健非临床数据及明确临床转化依据。PRIME不自动授予加速审评（AA）资格。既往报告多描述提交PRIME的申请，对PRIME指定后进入上市许可的药物分析有限。因此，研究人员开展回顾性描述分析，描述2018—2024年获人用药品委员会（CHMP）正面意见的PRIME指定药物的监管路径和关键试验特征，以了解高未满足医疗需求领域监管灵活性的使用，为加速开发计划和证据生成策略提供信息。该研究反映罕见严重疾病证据生成挑战，并强调上市后证据生成的重要性。
研究人员审查EMA公开文件，纳入2018年1月1日至2024年12月31日获CHMP正面意见并随后获欧盟委员会批准的PRIME指定药物。分析分两部分：以药物为分析单位描述特征和监管路径；以药物-适应证对为分析单位描述CHMP正面意见所依据的主要研究。共36种PRIME指定药物获正面意见；肿瘤最常见（12/36，33.3%），其次为血液学-止血学（8/36，22.2%）。PRIME资格至上市许可申请（MAA）提交中位844个日历日（IQR 644–1259）。32/36（88.9%）请求AA，27项初始获CHMP和/或高级治疗药品委员会（CAT）批准，但15项后来转回标准审评时间表，最终仅12项接受AA。监管评估开始至正面意见中位263.5个日历日（IQR 201.3–325.3）。19/36（52.8%）获条件性上市许可（CMA），2项（5.6%）获特殊情况授权。33种药物为单一适应证，3种为两个适应证，共39个药物-适应证对；从欧洲公共评估报告（EPARs）识别58项关键/主要研究。中位样本量74.5例（IQR 33–161），研究以开放标签（45/58，77.6%）和单臂（35/58，60.3%）为主。至2025年底，19项初始CMA中11项（57.9%）仍为CMA，5项（26.3%）转为标准上市许可，4项药物随后退出欧盟市场。结论是欧盟PRIME指定药物批准常基于非随机和非对照证据并伴CMA；仅少数申请产品审评过程加速；这反映罕见严重未满足医疗需求疾病证据生成挑战，强调上市后证据生成重要性。
关键技术方法（≤250字）：本研究为回顾性描述分析，样本队列来源于EMA公开文件，包括PRIME在列药物清单、EPARs、2018—2024年Human Medicine Highlight报告和年度报告。纳入2018-01-01至2024-12-31获CHMP正面意见并获欧盟委员会批准的PRIME指定药物。提取药物特征、监管特征、程序时间线及关键试验特征；以药物和药物-适应证对为分析单位，后者定义为药物与获批适应证的唯一组合，不同证据包分别分析、共同证据包联合分析以避免重复计数。分类变量以频数和比例表示，时间间隔按日历日计算并以中位数和IQR汇总。随访至2025-12-31并于2026年1月审查EMA来源；数据提取由四名研究者完成、两人核查，采用RStudio 4.5.2分析。
3.1 队列特征：通过审查EMA文件，2016年至2024年底共140种药物获PRIME指定，其中36种在2018—2024年获CHMP正面意见并纳入队列。仅8/36（22.2%）来自小中型企业（SME），无学术机构申请人。所有均为新活性物质，27/36（75%）为孤儿药，14/36（38.9%）为ATMP。肿瘤（12/36，33.3%）和血液学-止血学（8/36，22.2%）最常见；成人适应证占23/39（59%），儿童和成人12/39（30.8%），仅儿童4/39（10.3%）。结论是PRIME获批药物以肿瘤、孤儿药和ATMP为主，SME和学术机构占比低。
3.2 PRIME资格至MAA提交时间：通过时间线分析，PRIME资格至MAA提交中位844日（IQR 644–1259）；监管评估开始至CHMP正面意见中位263.5日（IQR 201.3–325.3）；CHMP正面意见至欧盟委员会上市许可中位56.5日（IQR 35.8–60.5）。结论是从PRIME资格到上市申请时间较长。
3.3 加速审评：通过监管程序分析，32/36（88.9%）请求AA；CAT和CHMP初始批准27/32，但15/27在审评中转回标准时间表，最终仅12项接受AA。AA病例从评估开始至正面意见中位182日（IQR 175–198），常规程序312日（IQR 265–352）。结论是多数请求AA但最终维持AA者少数，AA缩短至正面意见时间。
3.4 授权类型：通过授权类型分析，36种均获欧盟委员会上市许可；19种（52.8%）按CMA授权，CMA亚组评估开始至CHMP正面意见中位287日（IQR 207–360.5）。2种（5.6%）按特殊情况授权：Odevixibat (Bylvay)用于家族性进行性肝内胆汁淤积，tabelecleucel (Ebvallo)用于EBV阳性移植后淋巴增殖性疾病；均罕见病小人群，评估至正面意见分别175和322日，均附特定义务。结论是CMA常见，特殊情况授权少。
3.5 CMA与特定义务：通过CMA药物分析，19种CMA药物特定义务数为1至7项；12/19（63.2%）有2项，4/19（21.1%）有3项；所有至少1项涉及额外证据生成。上市许可至最晚特定义务截止中位4.66年（IQR 3.77–5.56）。至2025年底，11/19（57.9%）仍CMA，5/19（26.3%）转为标准上市许可，3/19（15.8%）退出欧盟市场。结论是CMA广泛伴随证据生成义务，转换和退出均发生。
3.6 分歧意见：通过CHMP/CAT意见分析，4/36（11.1%）存在分歧意见，主要反映临床证据和总体获益-风险不确定性。Polatuzumab vedotin (Polivy)部分CHMP成员因样本量小、探索性分析及未测量混杂因素影响而不同意；Tisagenlecleucel (Kymriah
?)部分CAT成员因证据有限、方法学薄弱、单个小型关键试验及细胞因子释放综合征和神经毒性风险而不同意；Entrectinib (Rozlytrek
?)部分CHMP成员因试验人群小、缺乏直接对照、结果解释困难、无明确治疗优势及上市后研究可行性疑虑而不同意；Fidanacogene elaparvovec (Beqvez)部分CAT和CHMP成员因缺乏较现有治疗额外临床价值证据及短期随访限制持续获益确认而不同意。监管路径不总是线性：Valoctocogene roxaparvovec (Roctavian)初始MAA于2020年撤回，后重新提交并于2022年获许可；Avacopan (Tavneos) 2016年获PRIME资格，2019年撤回初始CMA申请以完成III期，后续MAA提交时不再在PRIME方案中，故未纳入；Emapalumab (Gamifant) 2016年获PRIME资格，2020年负CHMP意见并复审后确认拒绝。结论是部分药物存在分歧，监管路径可能撤回、重提或拒绝。
3.7 支持正面意见的临床证据：通过药物-适应证对分析，36种药物中33种为单一适应证，3种（Tisagenlecleucel (Kymriah
?)、Entrectinib (Rozlytrek
?)、Exagamglogene autotemcel (Casgevy
?)）各2个适应证且证据分开，故39个药物-适应证对。共分析58项关键/主要临床试验。39对中26对（66.7%）由1项主要研究支持，8对（20.5%）由2项，4对（10.3%）由3项，1对（2.6%）由4项；中位样本量74.5例（IQR 33–161）。结论是多数药物-适应证对仅1项关键研究支持，样本量较小。
3.8 临床研究阶段和设计特征：通过试验特征分析，III期22/58（37.9%），II期18/58（31%），I/II期8/58（13.8%）；开放标签45/58（77.6%），单臂35/58（60.3%）；无对照33/58（56.9%），安慰剂对照14/58（24.1%），活性对照6/58（10.3%），外部历史对照5/58（8.6%）。14/39对（35.8%）含汇总分析、跨试验整合分析或meta分析，33/39对（84.6%）有支持性研究。19种CMA药物中正面意见最常由早期（I/II和II期）试验支持，>半数由单臂设计支持（10/19，52.6%）。开放标签和单臂研究在多数研究期间占主导；2018—2023随机试验占少数，但2024年正面意见药物中随机设计比例较高。结论是关键证据以开放标签、单臂、非对照和早期阶段为主，CMA药物尤其如此。
3.9 2025年底监管状态：通过随访分析，19种初始CMA药物中11种（57.9%）仍CMA，5种（26.3%）完成特定义务转为标准上市许可，3种退出欧盟市场：Belantamab mafodotin (Blenrep)、Betibeglogene autotemcel (Zynteglo)、Fidanacogene elaparvovec (Beqvez)。Elivaldogene autotemcel (Skysona)曾获特殊情况授权，后退出欧盟市场。CHMP于2025年9月26日暂停Voxelotor (Oxbryta)上市许可，因获益-风险不确定性增加，包括临床研究中血管闭塞危象发生率增加和超额死亡率；审查完成前暂停销售、供应和授权。结论是CMA药物状态演变，部分转换、退出或暂停。
讨论总结：讨论指出多数PRIME获批药物用于肿瘤，血液恶性肿瘤占优反映疾病负担和先进治疗模式出现；多数为孤儿药（75%），ATMP约40%，细胞治疗最常见；2018年首批PRIME正面意见为Tisagenlecleucel (Kymriah)和Axicabtagene ciloleucel (Yescarta)，首批欧盟授权嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。仅22%由SME提交；SME在PRIME资格申请中占多数但成功率低于非SME（19% vs 33%）；学术申请人代表性低，反映科学、监管和资源挑战。获得CHMP正面意见时间仍长；AA请求近90%，初始批准27/32，但15/27转回标准，最终仅12/32（37.5%）接受AA；转回原因常与疗效安全性数据有限或关键试验人群（治疗线、年龄范围）有关；AA病例中位182日，其他312日。>半数关键试验开放标签、单臂、非随机、样本量不大；虽对罕见严重疾病可合理，但证据强度存忧；4/36分歧意见主要因临床获益不确定性；非对照证据在强生物学理由、疾病自然史充分、疗效显著超过现有治疗或历史结局时可接受；单臂或外部对照仍带来获益幅度、比较疗效、长期耐久性和安全性残余不确定性，需上市后研究、长期随访和真实世界数据；不应解读为证据标准降低，而是监管灵活性。CMA常见19/36（52.8%），符合未满足需求；特定义务中最常见收集疗效安全性数据，符合生命周期证据生成。2种特殊情况授权。小人群稳健证据生成仍是方法学和物流挑战；PRIME提供早期监管支持，既往分析显示PRIME资格产品更早更频繁获得科学建议；Valoctocogene roxaparvovec (Roctavian)案例说明初始监管担忧可致撤回和补充证据后重提；国际监管协作可能有助全球开发；Hanaizi等报告BTD与PRIME在151份申请中93份（62%）一致，42个产品（28%）同时获BTD和PRIME；PRIME通常优先早期临床开发（I/II期），不同于BTD可包括晚期或已批准其他适应证产品。上市时证据有限影响监管和支付方；上市后证据生成常未充分解决知识缺口；FDA 2009—2013加速批准药物分析显示至少3年随访后仅半数所需确证研究完成；EMA 2006—2016 CMA上市后研究42%非随机、73%非盲；需加强上市前证据和上市后随访。4种退出药物突出不同挑战：Belantamab mafodotin (Blenrep)反映确证证据不支持初始预期时监管系统重评获益-风险；Elivaldogene autotemcel (Skysona)、Betibeglogene autotemcel (Zynteglo)、Fidanacogene elaparvovec (Beqvez)指向监管授权后可持续性和报销挑战；市场可及性受商业、定价报销、市场 uptake、生产复杂性影响。2024年6种PRIME药物获正面意见，涉及血液学-止血学、胃肠病学、心血管和疫苗；EMA收到58个PRIME资格请求，比2023多12%，15个新开发药物被接受（2024接受率27%）。局限性包括EMA公开文件可能不完整、未平行分析非PRIME批准作参照、未评估安全性或安全担忧对监管决策影响；应解读为描述支持CHMP正面意见的临床证据而非总体获益-风险。优势是全面概述2018—2024所有PRIME正面意见药物，结合监管路径、AA、CMA、上市后义务和关键临床证据特征；聚焦从PRIME到上市许可药物，提供高未满足需求领域监管灵活性应用和证据基础洞见。
研究结论翻译：在2018—2024年获CHMP正面意见的PRIME指定药物中，最终仅少数产品维持加速审评，而条件性上市许可常见；支持批准的证据常基于小型、开放标签、非随机或单臂研究，反映开发罕见和严重未满足医疗需求疾病治疗的挑战；这些发现强调持续上市后证据生成的重要性。EMA与药物开发者的密切协调在整个产品开发中仍至关重要；欧洲利益相关者（监管机构、卫生技术评估机构和其他决策者）更强合作及与欧盟外监管机构加强合作，可能促进更高效开发路径和罕见未满足医疗需求创新药物更早患者可及；随着加速开发计划使用扩大，在及时患者可及与稳健临床证据生成之间保持适当平衡仍是监管系统关键挑战。
