利用bulk RNA测序和单细胞RNA测序技术，探讨维生素代谢在子宫体子宫内膜癌进展中的关键靶点及其预测意义

《Reproductive Sciences》：Exploration of Key Targets and Prognostic Significance of Vitamin Metabolism in Uterine Corpus Endometrial Carcinoma Progression Using Bulk and Single-Cell RNA Sequencing

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摘要

背景

子宫体子宫内膜癌（UCEC）的发病率正在上升，晚期或高级别患者的5年生存率仍然较低，这凸显了急需可靠的分子预后生物标志物的紧迫性。代谢重编程是癌症的一个特征，但维生素代谢相关基因（VMRGs）在UCEC中的预后作用仍不清楚。

方法

UCEC的转录组数据和临床数据来自TCGA数据库，而scRNA-seq数据集则从GEO数据库获取。使用WGCNA来识别与VMRG活性相关的共表达模块。scRNA-seq数据集用于细胞类型注释、通过inferCNV识别恶性细胞以及通过CellChat进行细胞间通信分析。将WGCNA模块中的基因与恶性细胞中的差异表达基因（DEGs）进行交叉分析，利用LASSO-Cox回归建立预后模型。进一步分析了高风险组和低风险组在免疫微环境、基因组突变和药物敏感性方面的差异。通过qRT-PCR检测模型基因的表达情况；构建了DKC1敲低的小鼠UCEC细胞模型，并通过qRT-PCR、Western blot、CCK-8、殖民形成实验、Transwell和ELISA检测验证了DKC1对细胞功能的影响。

结果

WGCNA将MEgreen和MElightcyan模块与VMRG活性联系起来。恶性上皮细胞显示出更高的VMRG活性，IL6信号传导是关键的肿瘤微环境（TME）调节轴。一个包含8个基因的LASSO-Cox模型（MT-CO1、MTHFD2、MRPS22、DKC1、TFG、TINF2、CHCHD7、HEBP1）能够区分出具有MDSC浸润增加和TP53突变的高风险患者。高风险组对BI-2536、ML210和obatoclax敏感；低风险组对cediranib、tanespimycin和VAF-347敏感。基于细胞的实验表明这些模型基因存在差异表达；此外，DKC1通过激活IL-6/JAK2/STAT3信号通路增强了细胞对BI-2536的敏感性并促进了UCEC的恶性进展。

结论

本研究开发的8基因预后特征与VMRG活性相关，能够有效划分UCEC患者的风险，为预后评估和个性化治疗提供了新的参考。

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