成年饮酒者酒精线索暴露中的生理唤醒：神经与临床相关性的性别差异

《Addiction Biology》：Physiological Arousal During Alcohol Cue Exposure in Adult Drinkers: Sex Differences in Neural and Clinical Correlates: Alcohol Cue Exposure and Arousal

　　

线索暴露（cue exposure）促进渴求（craving）并强化酒精滥用（alcohol misuse），其机制可能涉及内感受加工（interoceptive processing）和生理唤醒（physiological arousal）的改变。然而，鲜有研究报道酒精线索诱导的生理唤醒变化及其神经基础。本研究在94名成年饮酒者（39名女性；年龄均值±标准差：59.1±19.1岁，范围：19–85岁）中探讨了上述问题，受试者在酒精线索和中性线索暴露期间接受功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）和皮肤电反应（skin conductance response, SCR）记录，并完成临床评估，包括酒精使用障碍识别测试（Alcohol Use Disorder Identification Test, AUDIT；均值±标准差：4.4±5.5）。影像数据采用已发表的常规流程处理，并在校正阈值下进行评估。结果显示，女性在"酒精>中性"（alcohol>neutral）组块中的皮肤电反应（SCR_Al-Ne）显著高于男性。然而，SCR_Al-Ne与AUDIT评分的正相关仅见于男性，女性中未观察到显著相关。SCR_Al-Ne亦与整体积极酒精期望（global positive alcohol expectancy）和新异寻求（novelty seeking）评分呈正相关，同样仅见于男性。对"酒精>中性"对比的体素级双样本检验未显示任何具有显著性别差异的线索反应性（cue reactivity）簇。同一对比的全脑回归分析对AUDIT评分的分析识别出膝周前扣带回皮层（perigenual anterior cingulate cortex, pgACC）的一个大簇，其β估计值与SCR_Al-Ne呈显著正相关，且同样仅见于男性。上述性别差异均经斜率检验（slope test）确认。因此，饮酒问题更严重的男性在酒精线索暴露时表现出更高的唤醒水平以及pgACC反应，并与酒精期望和新异寻求相关联。在链式中介模型（chain mediation modelling）中，pgACC反应和酒精期望在男性中将SCR_Al-Ne与AUDIT评分联系起来。相比之下，尽管女性SCR_Al-Ne更高，但研究人员未能观察到生理唤醒的任何显著神经或心理相关因素。鉴于女性样本量较小的局限性，上述发现突出了成年男性饮酒者对酒精线索生理反应的性别和个体差异及其神经和心理基础。生理唤醒是否或如何在女性酒精滥用的病理生理学（pathophysiology）中发挥作用仍有待进一步研究。

**研究背景**

线索暴露是酒精滥用维持和加剧的重要因素。通过反复将饮酒行为与视觉、社会、环境等情境刺激配对，这些线索获得动机显著性（motivational salience），并与酒精相关奖赏和强化相关联。因此，酒精线索的暴露可引发条件性反应，包括渴求和趋近行为，即使在酒精不可获得的情况下亦然。影像学研究已一致表明，酒精线索暴露激活了一个分布式脑网络，包括内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）、前扣带回皮层（anterior cingulate cortex, ACC）、纹状体、杏仁核、海马和岛叶。然而，现有文献主要关注主观渴求和神经反应，对作为线索反应性组成部分的生理唤醒关注相对较少。

生理唤醒反映内感受加工，是线索反应性的核心成分。成瘾模型提出，反复饮酒使赋予酒精相关刺激动机显著性的神经系统敏化，导致线索暴露期间注意捕获、渴求和生理唤醒增强。皮肤电反应（SCR）由交感神经系统激活产生，提供酒精线索动机显著性的生理测量。然而，酒精线索诱导SCR的研究结果不一致，部分研究显示线索诱导SCR升高，而其他研究在社会饮酒者或酒精依赖患者中未发现差异。此外，尚无研究系统评估个体行为特质对酒精线索生理唤醒的影响。性别差异已在线索暴露的主观和神经反应中有报道，但尚无研究报告酒精线索生理唤醒的性别差异或行为特质对线索诱导唤醒影响的性别差异。

基于上述背景，本研究旨在表征酒精线索暴露期间的生理唤醒，并考察其心理/行为和神经相关因素，特别关注性别差异。研究人员假设线索诱导的生理唤醒将与内侧前额叶和扣带区域反应相关联，且这些关联的强度和心理相关因素将因性别而异。

**关键技术方法**

本研究招募94名成年饮酒者（39名女性；19–85岁），来自美国康涅狄格州大纽黑文地区。纳入标准包括过去一年至少饮用过一次酒精饮料、身体健康且简易精神状态检查（Mini Mental State Examination）评分≥27；排除当前使用处方药物、有头部外伤或神经系统疾病史、符合DSM-IV轴I障碍（除外AUD）标准或使用非法物质者。受试者在fMRI扫描期间完成线索诱导酒精渴求任务，包含12个交替的酒精和中性图片组块，同时通过Biopac MP150系统连续记录皮肤电导。影像数据采用SPM12预处理，以广义线性模型（general linear model, GLM）评估"酒精>中性"线索的区域反应。统计分析包括双样本t检验、方差分析（ANOVA）、全脑回归分析及链式中介分析（采用5000次重采样的非参数自助法）。

**研究结果**

临床测量方面，以年龄为协变量，男性和女性在AUDIT、AEQ-GP或TPQ-NS评分上无显著差异。所有受试者酒精组块的渴求评分显著高于中性组块。男性CR_Al-Ne显著高于女性。CR_Al-Ne与AUDIT评分在男性和女性中均显著相关，无显著性别差异。

皮肤电反应对酒精线索暴露方面，重复测量ANOVA显示性别和线索组块主效应均不显著，但交互效应显著。女性SCR_Al-Ne显著高于男性。男性SCR_Al-Ne与AUDIT评分呈显著正相关，女性呈负相关但不显著，斜率检验确认性别差异。类似地，斜率检验确认SCR_Al-Ne与AEQ-GP和TPQ-NS评分的相关也存在性别差异。SCR_Al-Ne与CR_Al-Ne在男性或女性中均无显著相关。

脑影像方面，区域反应结果显示，在体素水平p<0.001未校正阈值下，所有受试者中显著簇包括双侧mPFC、枕叶皮层、小脑、海马、尾状核、额上回和辅助运动区；男性中包括双侧mPFC、枕叶皮层、小脑、杏仁核、海马旁回、海马、岛叶、丘脑、中扣带回等；女性中仅见较小的双侧mPFC和右侧枕叶簇。双样本t检验未显示显著性别差异体素。

在与AUDIT评分的相关性方面，全脑回归显示双侧mPFC（pgACC区域）活动与AUDIT评分显著正相关，见于所有受试者和男性，但女性中未观察到。斜率检验确认pgACC活动β与AUDIT评分相关的性别差异。SCR_Al-Ne与pgACC活动β在男性中显著相关，女性中不相关，斜率检验确认性别差异，且经多重比较校正后仍显著。全脑回归未识别出与AEQ-GP、TPQ-NS评分或SCR_Al-Ne显著相关的线索反应性簇。

链式中介模型方面，唯一显著的模型为SCR_Al-Ne→pgACC活动β→AEQ-GP评分→AUDIT评分，表明SCR_Al-Ne通过pgACC活动β调节AEQ-GP评分的序列过程影响AUDIT评分。

**讨论与结论**

研究人员发现，尽管女性相比男性表现出更高的线索诱导生理唤醒，但仅男性表现出线索诱导SCR与饮酒严重程度、酒精期望和新异寻求特质之间的显著个体间关联。酒精线索暴露激活pgACC，与饮酒问题严重程度和酒精期望相关，仅见于男性。中介模型显示pgACC反应和酒精期望将线索诱导SCR与饮酒问题严重程度联系起来。

关于生理唤醒与饮酒严重程度、酒精期望和新异寻求的性别特异性关联，SCR提供交感唤醒的客观指标。女性表现出更大的组块间SCR对比，但这种更高的生理反应性在女性中未与饮酒问题严重程度或相关行为特质显著关联。在男性中，更高的线索诱导生理唤醒与更严重的问题饮酒、更大的积极酒精期望和新异寻求相关联，提示在男性中酒精线索暴露期间的自主唤醒索引了与饮酒相关信念和趋近行为特质有关的动机显著性。这一模式与激励敏化模型一致。值得注意的是，本研究发现与先前报道中AUD患者较低饮酒严重程度者而非较高严重程度者表现更高预期性SCR的结果不同，可能反映了一个阶段依赖性的关系，即高度内感受信号表征饮酒早期阶段，而内感受减弱或失调出现在更严重的慢性饮酒阶段。

关于pgACC反应性链接线索诱导唤醒和男性问题饮酒严重程度，酒精线索在所有受试者中引发广泛mPFC区域激活。全脑回归分析显示，mPFC中pgACC较小簇的活动与AUDIT评分在男性中正相关，女性中不相关。pgACC在支持价值评估、情感调节和内感受整合的神经网络中占据中心位置，接收内脏感觉输入并将身体唤醒转化为动机状态以指导行为。pgACC激活与问题饮酒严重程度之间的正相关可能反映了酒精线索暴露期间将内感受信号与奖赏相关价值评估联系起来的神经过程。值得注意的是，独立的双样本t检验未观察到酒精线索诱导激活的性别差异，强调了解行为学和生物学个体差异的重要性。当前发现提示酒精线索反应性的性别差异可能更明显地表现在脑-行为和脑-身体关系层面而非组均值神经反应层面。

探索性链式中介分析识别了一条pgACC反应性和酒精期望将SCR_Al-Ne与AUDIT评分联系起来的通路，提示更高的交感唤醒通过pgACC线索反应和饮酒动机行为特质与更严重的问题饮酒相关联。这些发现与强调前额叶-内感受整合在维持物质滥用中作用的成瘾模型一致。

补充分析显示，酒精线索反应与AUDIT评分无显著关联，而中性线索反应与AUDIT评分呈负相关，提示"酒精>中性"对比的观察关系主要由对中性线索反应的减弱而非对酒精线索反应的增强所驱动。方法学方面，pgACC ROI源自全脑回归分析并在同一数据集中用于特征化关系，ROI分析非统计独立，可能高估效应量。样本跨越大年龄范围（19–85岁），衰老与交感神经系统功能、内感受加工和神经反应变化相关，尽管年龄作为协变量纳入所有分析，统计调整可能无法完全解释衰老的非线性或交互效应。

局限性方面，样本主要为社区招募的成年饮酒者，AUDIT评分相对低至中等，仅小部分符合AUD，女性中尤甚，因此观察到的关联可能主要反映较低严重程度饮酒者，不能推广至更严重或寻求治疗的AUD患者。女性样本量较小可能降低检测脑-行为或脑-生理关联的统计效力。横断面设计限制因果推断。未评估月经周期阶段或循环性激素，未正式检验SCR跨重复线索组块的习惯化。少数吸烟者的尼古丁使用也是潜在混杂因素。

总之，本研究提供了以性别特异性方式链接生理唤醒、酒精线索暴露期间神经反应和行为特质的证据。研究结果表明，在样本中酒精线索引发协调的自主神经和pgACC反应，与男性的动机特质和问题饮酒严重程度相关联，女性中未观察到类似关系。这些发现不应被解释为女性中不存在类似机制的证据，而是当前数据集中未检测到。未来需要更大且更具代表性的样本以确定观察到的关联是否反映真实性别差异或统计效力、饮酒严重程度或其他方法学因素的差异。这些结果强调了整合生理、神经和行为测量以理解酒精线索反应性中个体和性别差异的重要性。阐明男性和女性中不同的线索反应通路可能有助于制定更有针对性的预防和干预策略以打断线索驱动的饮酒行为。