《Advanced Science》：Lactylation of HSC70 Impairs Chaperone-Mediated Autophagy to Promote Pyrin Inflammasome-Dependent PANoptosis in Macrophages During Sepsis
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脓毒症相关细胞因子风暴与脓毒症患者不良预后密切相关。干扰素γ（IFNγ）与脂多糖（LPS）协同可触发脓毒症相关促炎细胞因子风暴，并诱导巨噬细胞以PANoptosis形式死亡。随之释放的促炎细胞因子进一步放大巨噬细胞死亡，导致后续多器官损伤。同时，IFNγ/LP
脓毒症相关细胞因子风暴与脓毒症患者不良预后密切相关。干扰素γ（IFNγ）与脂多糖（LPS）协同可触发脓毒症相关促炎细胞因子风暴，并诱导巨噬细胞以PANoptosis形式死亡。随之释放的促炎细胞因子进一步放大巨噬细胞死亡，导致后续多器官损伤。同时，IFNγ/LPS诱导的炎症级联反应下调分子伴侣介导的自噬（CMA）活性，该失调进一步加剧巨噬细胞及体内的炎症反应，从而形成 dysfunctional CMA 与炎症级联之间的正反馈环路。增强CMA激活可减少巨噬细胞死亡与器官损伤，而抑制CMA则加剧巨噬细胞PANoptosis及器官损伤。机制上，CMA受损导致转录因子CUX1蓄积，进而上调Pyrin表达并促进Pyrin介导的PANoptosome组装，驱动巨噬细胞PANoptosis。除细胞因子风暴外，CMA核心组分HSC70的赖氨酸561乳酰化（Kla）与CMA活性降低相关；阻断乳酰化同样可减轻脓毒症中巨噬细胞死亡与多器官损伤。综上，这一“Kla-CMA-CUX1/Pyrin-PANoptosis”信号轴将代谢重编程与脓毒症免疫失调相联系，提示靶向该轴关键节点是降低脓毒症相关死亡率的潜在治疗策略。
《Advanced Science》刊发的研究围绕脓毒症免疫病理机制展开。脓毒症是由感染引发、免疫应答失调导致的多器官功能障碍综合征，高细胞因子风暴与巨噬细胞炎性死亡是致死核心环节；既往已知经典凋亡、坏死性凋亡、焦亡之外存在整合型死亡方式PANoptosis，但代谢重编程如何通过选择性自噬通路调控其发生并不清楚。研究人员针对这一空白，探究了乳酰化修饰、分子伴侣介导的自噬（CMA，依赖HSC70识别KFERQ样基序、LAMP2a转运底物至溶酶体降解的选择性自噬）与Pyrin炎症小体依赖的PANoptosis之间的因果链，明确其在大鼠及人临床样本中的一致性，为脓毒症免疫代谢干预提供新靶点。
关键技术方法上，研究人员构建并使用了CLP（盲肠结扎穿孔）多态微生物脓毒症小鼠模型与LPS+IFNγ体外/体内炎症风暴模型；纳入上海总医院健康人与脓毒症患者外周血单个核细胞（PBMC）队列；借助KFERQ-Dendra荧光报告小鼠、LAMP2a?/? 、各炎症小体感受器敲除、LDHA巨噬细胞特异性敲除遗传模型；联合RNA测序、免疫共沉淀质谱（IP-MS）、乳酰化位点鉴定、染色质免疫沉淀（ChIP）、Seahorse代谢检测与活细胞死亡成像读板。
研究结果如下。
IFNγ/LPS共刺激触发巨噬细胞PANoptosis：体内外模型证实IFNγ联合LPS最显著诱导巨噬细胞裂解脱颗粒死亡，同步出现焦亡、凋亡、坏死性凋亡标志物共激活及ASC斑点形成，临床脓毒症患者PBMC亦见相同死亡表型与PANoptosis执行分子升高。
CMA下调驱动PANoptosis：RNA-seq指向自噬/溶酶体通路受抑，蛋白水平而非转录水平显示LAMP2a与HSC70降低；KFERQ-Dendra示踪确认CMA流受阻。药理学激活CMA（CA77.1）挽救死亡，LAMP2a缺失则放大死亡与炎症，证明CMA是PANoptosis负调控枢纽。
CMA功能障碍促进Pyrin依赖的PANoptosome组装：在多种感受器敲除筛选中，Pyrin缺失对死亡抑制最显著；CMA激活降低Pyrin蛋白与转录，LAMP2a缺失则上调Pyrin并增强ASC-Pyrin共定位，说明CMA选择性压制Pyrin而非其他感受器。
缺陷CMA致CUX1蓄积增强Pyrin表达：IP-MS锁定转录因子CUX1为CMA底物，其含KFERQ基序；CMA受抑后CUX1蛋白稳定性增加、核转位并结合Pyrin启动子，沉默CUX1即下调Pyrin与死亡，临床样本同样呈现LAMP2a/HSC70低、CUX1与Pyrin高。
HSC70 K561乳酰化介导CMA缺陷：脓毒症中糖酵解-乳酸蓄积驱动非组蛋白乳酰化，Co-IP与突变体定位HSC70第561位赖氨酸为主要乳酰化位点；K561R突变恢复HSC70-LAMP2a/CUX1互作、降低泛素化降解、重建CMA并抑制死亡。
阻断HSC70乳酰化恢复CMA并减轻PANoptosis：乳酸脱氢酶抑制剂oxamate与巨噬细胞LDHA敲除均削减HSC70乳酰化、回升CMA流、减弱SYTOX阳性死亡与多器官病理。
靶向CMA或乳酰化改善脓毒症多器官障碍：小鼠预给CA77.1、oxamate或LDHA敲除，均降低血清IL-1β/IL-6/TNF-α、缓解肺肝肾损伤、提升存活率；LAMP2a?/? 则病情恶化。
讨论部分指出，该研究确立“Kla-CMA-CUX1/Pyrin-PANoptosis”轴，将乳酸代谢、翻译后修饰、选择性自噬与炎性死亡连成因果通路；CMA在此不仅是稳态降解机器，更是校准免疫响应的分子开关。靶向乳酰化位点、恢复CMA或阻断CUX1-Pyrin转录链路，可打断“炎症—死亡—再炎症”恶性循环。作者也说明局限：临床样本量小、LPS+IFNγ为无菌性刺激模型、仅用雄性小鼠、HSC70乳酰化直接writer酶未明、CA77.1非完全选择性CMA激活剂。
研究结论翻译：研究人员描述了将代谢应激与脓毒症临床进展相连接的信号轴。具体而言，乳酸诱导的HSC70 K561乳酰化与炎症风暴本身共同破坏CMA，导致CUX1蓄积、Pyrin表达增加，并最终引发巨噬细胞PANoptosis。这揭示了选择性自噬与炎性细胞死亡之间的关键联系，该通路为感染性休克及相关炎症性疾病提供了新机制洞察与潜在治疗靶点。
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设计验证Kla-CMA轴的关键补充实验 将解读浓缩为期刊审稿人摘要 设计验证Kla-CMA轴的关键补充实验 将解读浓缩为期刊审稿人摘要
