《Advanced Science》：18F-FGln PET/CT Imaging of Glutamine Uptake Has Potential for Predicting Immunotherapy Response in Hepatocellular Carcinoma
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研究人员探究了通过18F-(2S,4R)-4-氟谷氨酰胺（18F-FGln）PET/CT成像谷氨酰胺（Gln）摄取是否能够预测并调控肝细胞癌（HCC）的免疫治疗反应。对癌症基因组图谱（TCGA）-肝肝细胞癌（LIHC）数据集的分析显示，编码HCC细胞主要Gln
研究人员探究了通过18F-(2S,4R)-4-氟谷氨酰胺（18F-FGln）PET/CT成像谷氨酰胺（Gln）摄取是否能够预测并调控肝细胞癌（HCC）的免疫治疗反应。对癌症基因组图谱（TCGA）-肝肝细胞癌（LIHC）数据集的分析显示，编码HCC细胞主要Gln摄取通道的SLC1A5表达与不良预后、更高肿瘤分级及免疫抑制性肿瘤微环境显著相关。在小鼠HCC模型中，高18F-FGln摄取的肿瘤表现为Slc1a5表达升高且对抗PD-1治疗反应差，而低摄取肿瘤对免疫治疗更敏感。基因敲低Slc1a5可降低18F-FGln摄取、增强抗PD-1疗效、增加细胞毒性T淋巴细胞浸润并减少调节性T细胞丰度。转录组与单细胞分析揭示Slc1a5抑制后抗肿瘤免疫通路激活并重塑为免疫炎症表型。V-9302经18F-FGln PET/CT测得可降低肿瘤Gln摄取，并使HCC增敏于PD-1阻断。在患者来源类器官-T细胞共培养体系中，低SLC1A5类器官对PD-1阻断敏感，高SLC1A5类器官耐药，与18F-FGln PET/CT结果一致。上述结果将Gln摄取确立为HCC免疫逃逸的检查点，并支持18F-FGln PET/CT在预测与监测免疫治疗反应中的转化潜力。
论文解读：《Advanced Science》刊发谷氨酰胺成像预测肝细胞癌免疫治疗反应研究
研究背景方面，肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡第三大病因，系统治疗虽进步但真实世界客观缓解率仅约20%。免疫检查点抑制剂（ICI）改变治疗格局，但持久获益限于亚群，原发与获得性耐药突出。肿瘤微环境（TME）代谢重编程是耐药关键驱动，其中谷氨酰胺（Gln）代谢既支撑肿瘤增殖与氧化还原稳态，又通过和免疫细胞竞争Gln削弱抗肿瘤免疫。SLC1A5（又称ASCT2）是肿瘤Gln摄取主通道，其高表达与免疫抑制相关，但HCC代谢异质性与缺乏无创评估Gln利用手段阻碍转化。18F-FGln PET/CT可无创量化体内Gln摄取，因此本研究旨在验证其预测并监测HCC免疫治疗反应的价值。
主要关键技术方法上，研究人员整合多类实验体系：基于TCGA-LIHC队列（n=368）做生存与免疫特征关联分析；选用高/低Gln摄取小鼠HCC细胞系构建皮下瘤模型并行18F-FGln与18F-FDG微PET/CT成像；通过shRNA敲低Slc1a5观察摄药与抗PD-1疗效；结合bulk RNA-seq、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、流式细胞术与多重免疫荧光解析免疫重塑；使用SLC1A5抑制剂V-9302干预并动态影像监测；建立患者来源类器官（PDO）与T细胞共培养体系，并以PDOX（患者来源类器官异种移植）做影像验证。
研究结果依次如下。SLC1A5在HCC中高表达关联不良预后与免疫荒漠表型：TCGA数据显示高SLC1A5组总生存更差、病理分级更高，且正向关联PDCD1、CTLA4、CD274、LAG3及TGFB1、IL10等抑制性因子，负向关联IL27，提示免疫抑制微环境。高18F-FGln摄取预测免疫治疗反应差：H22高摄取瘤对18F-FDG无差异但对抗PD-1几乎无效，Hepa1-6低摄取瘤则显著受控，证明影像摄取可分层疗效。Slc1a5敲低降低18F-FGln摄取并增敏免疫：KD瘤摄药下降、T/NT比降低，且PD-1阻断抑瘤显著增强。HCC内在Slc1a5缺失触发抗肿瘤免疫：转录组见Cd8a、Cd8b1、Gzmb、Prf1等效应基因上调，IL2-STAT5与干扰素γ通路富集。Slc1a5敲低通过减少Treg重塑微环境：scRNA-seq与流式显示CD25+FOXP3+ Treg由约11.7%降至2.3%，CD8+GZMB+与CD8+Perforin+细胞毒T细胞增多，免疫冷转热。18F-FGln微PET监测V-9302动态变化：给药后瘤区摄取与T/NT比均下降，联合抗PD-1抑瘤率可达91.71%，单药分别仅26.36%与37.15%。类器官共培养验证：低SLC1A5类器官经PD-1阻断生长受抑、凋亡增加，高SLC1A5类器官耐药，PDOX影像摄取与蛋白表达一致。
讨论部分总结：研究人员指出当前ICI疗效标志物（PD-L1、TMB等）预测力有限且活检有异质性偏差，18F-FDG对疗效关联弱；而Gln代谢作为免疫检查点，其影像量化可无创分层并指导靶向联合治疗。研究局限包括皮下模型未完全模拟原位肝微环境、缺乏空间分辨、类器官样本量小且非自体免疫匹配、缺蛋白/代谢组验证。结论翻译如下：本研究将Gln摄取确立为促成HCC免疫逃逸的检查点；高Gln摄取（高18F-FGln摄取）关联不良预后与PD-1耐药，低摄取关联细胞毒T细胞增强及Treg减少；V-9302使难治HCC增敏于抗PD-1治疗。因此Gln摄取兼具生物标志物与治疗靶点属性，后续需原位验证与机制深化方可临床转化。
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