《Brain and Behavior》：Exosomes in Traumatic Brain Injury: From Secondary Injury Mechanisms to Cell-Free Neurorepair
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背景：创伤性脑损伤（TBI）是全球范围内导致死亡和长期神经功能障碍的主要原因之一。外泌体（EXOs）因介导细胞间通讯并有望成为诊断生物标志物和无细胞治疗手段而日益受到关注。然而，TBI中外泌体研究的整体格局和演进重点仍未得到充分刻画。方法：研究人员对Web o
背景：创伤性脑损伤（TBI）是全球范围内导致死亡和长期神经功能障碍的主要原因之一。外泌体（EXOs）因介导细胞间通讯并有望成为诊断生物标志物和无细胞治疗手段而日益受到关注。然而，TBI中外泌体研究的整体格局和演进重点仍未得到充分刻画。方法：研究人员对Web of Science核心合集（WoSCC）和Scopus收录的文献进行了文献计量学分析（检索日期：2025年10月24日），采用等效检索策略组合创伤性脑损伤与外泌体/细胞外囊泡相关术语。2012年1月1日至2025年10月24日发表的英文原创研究和综述文章符合纳入标准；社论、通讯、会议摘要和非英文出版物被排除。经去重和筛选后，保留609篇文献。研究采用多工具分析框架：CiteSpace（v6.4.R1）用于引用爆发检测、共现聚类和时间线可视化；VOSviewer（v1.6.18）用于合作网络映射和关键词共现分析；Bibliometrix R包（v4.4.3）用于描述性统计、生产力指标（h指数、g指数、m指数）和绩效指标分析。结果：2012年至2025年，TBI中外泌体研究稳步扩展，2017年后加速增长。关键词共现、引用爆发检测和参考文献共被引分析显示明显的主题演变。早期研究和高度共被引参考文献主要涉及继发性损伤机制，尤其是神经炎症、小胶质细胞活化、胶质-神经元相互作用和血脑屏障（BBB）功能障碍。高频共被引作者（如Chopp M和Zhang Y）的重要工作推动了外泌体介导的神经保护与神经血管重塑成为核心主题。近年来，爆发关键词和新兴共被引聚类转向间充质干细胞（MSC）来源外泌体、无细胞治疗策略、工程化外泌体、药物递送系统和再生医学，反映了从机制探索向转化应用的转变。这一转变与International Journal of Molecular Sciences、Journal of Neurotrauma、Cells和Neural Regeneration Research等期刊作为该领域主要发表阵地的日益突出地位相吻合。结论：本研究绘制了TBI中外泌体研究的全球格局，并追溯了其从发病机制到再生治疗的演变轨迹。美国和中国作为互补的领先者脱颖而出，美国团队侧重机制和生物标志物研究，中国团队推动治疗转化。未来临床转化的优先事项包括标准化分离方案、最佳给药方案和严谨的临床试验。总之，这些发现为指导TBI外泌体疗法的开发提供了实用框架。
创伤性脑损伤（TBI）是全球范围内导致死亡和长期神经功能障碍的主要原因之一，给公共卫生体系带来沉重负担。外泌体（EXOs）作为细胞间通讯的重要介质，能够穿越血脑屏障并递送功能性货物，在TBI的诊断和治疗中展现出巨大潜力。然而，该领域的研究格局和演进重点尚未得到系统刻画，研究人员亟需明确当前研究热点、知识基础及未来转化方向。为此，研究人员开展了文献计量学分析，旨在评估2012年至2025年间TBI外泌体研究的演变轨迹，识别核心研究力量、主题聚类及新兴趋势，为未来基础研究和临床转化提供结构化参考框架。
在技术方法层面，研究人员于2025年10月24日从Web of Science核心合集（WoSCC）和Scopus数据库中检索相关文献，采用等效检索策略组合创伤性脑损伤与外泌体/细胞外囊泡术语，纳入2012年1月1日至2025年10月24日发表的英文原创研究和综述文章，经去重和筛选后最终保留609篇文献。研究采用多工具分析框架：CiteSpace（v6.4.R1）用于引用爆发检测、共现聚类和时间线可视化；VOSviewer（v1.6.18）用于国家、机构和作者层面的合作网络映射及关键词共现分析；Bibliometrix R包（v4.4.3）用于描述性统计、生产力指标（h指数、g指数、m指数）和绩效指标分析。期刊影响因子和分区排名取自2024年期刊引证报告（JCR）。
研究结果显示，2012年至2025年间TBI与外泌体领域的年度发文量持续上升，2017年后加速增长，指数增长模型拟合良好（R2=0.9197），年均增长率为31.16%，2024年达到产出峰值。原创研究文章占79.8%（n=486），综述占20.2%（n=123）。数据集共涉及3084位作者，篇均作者数为7.22，仅7篇为单作者发表，国际合作论文占比12.97%。在国家层面，中国（140篇，23.0%）和美国（129篇，21.2%）为最具生产力的国家，合计占全部产出的近一半。美国以7538次总被引和篇均58.4次引用领先引用影响力；韩国虽仅发表3篇，但篇均被引最高（87.3次）。英国（83.3%）和法国（100%）的多国合作论文比例较高，而德国和西班牙的国内研究导向更强。作者分析显示，Chopp M以16篇发文、2199次被引和最高h指数（15）居首，Li Y和Xiong Y分别以22篇和14篇发文紧随其后。多数高影响力研究者于2018年后进入该领域，表明近年有大量有影响力的学者涌入。作者合作网络呈现密集连接的核心作者群，而共被引作者网络则呈模块化结构，高被引作者集中于少数几个聚类中，表明该领域主要依托少量奠基性学者。机构分析显示，美国和中国的主要机构在合作网络中占据中心位置，包括美国国立卫生研究院（NIH）、四川大学、天津大学医学部、迈阿密大学和宾夕法尼亚大学等，2018年后产出显著增长。期刊分析中，International Journal of Molecular Sciences排名第一（h指数=17，g指数=29，总被引=1053，发文29篇），Journal of Neurotrauma排名第二（h指数=16，总被引=837），Cells、Neural Regeneration Research和Frontiers in Cellular Neuroscience等期刊表现出均衡的生产力和引用影响力，表明神经科学、细胞生物学和再生医学的跨学科整合日益增强。Bradford定律识别出核心期刊群，期刊共被引和文献耦合分析揭示了高度互联的期刊网络。高被引文献分析显示，Kalluri和LeBleu（2020）发表于Science的"外泌体的生物学、功能和生物医学应用"以7821次总被引居首，奠定了外泌体生物学的基础性影响。Zhang YL（2015）证明间充质基质细胞来源外泌体促进大鼠TBI模型的功能恢复和神经血管可塑性（578次被引），Zhang YL（2017）报道骨髓来源间充质干细胞外泌体改善TBI后神经功能结局（314次被引）。Zhang ZG（2019）关于外泌体作为神经系统损伤修复治疗的综述发表于Nature Reviews Neurology（432次被引），Wang KKW（2018）关于TBI诊断和预后生物标志物的综述发表于Expert Review of Molecular Diagnostics（422次被引）。近期文献强调临床转化：Tan F（2024）在Signal Transduction and Targeted Therapy发表干细胞来源外泌体临床应用综述，年度被引最高（182.00次）；Gupta D（2021）在Advanced Drug Delivery Reviews讨论了外泌体给药策略。共被引分析显示网络包含682个节点和1184条连线（密度=0.0054），可划分为多个以TBI病理学、细胞外囊泡生物学和外泌体相关机制为中心的聚类。时间线可视化显示从早期急性脑损伤机制、神经炎症和基础外泌体表征研究向外泌体microRNAs、慢性创伤性脑病和神经保护效应等聚类演变，最新阶段持续活跃于MSC来源外泌体、囊泡药物递送系统和工程化细胞外囊泡相关聚类。引用爆发分析显示，早期爆发参考文献（2017-2020）主要代表外泌体表征、神经炎症和中枢神经系统损伤的基础性工作，而最近爆发参考文献（2023-2025）则信号对神经干细胞相关再生策略、TBI与神经退行性疾病交叉领域及更广泛脑疾病背景的关注增长。关键词分析显示，"创伤性脑损伤""细胞外囊泡"和"外泌体"占据网络中心位置，神经炎症、小胶质细胞、血脑屏障和继发性损伤相关术语形成紧密连接的聚类，间充质干细胞、神经保护、无细胞治疗和药物递送相关聚类指向细胞外囊泡治疗学的增长。关键词爆发检测显示早期爆发关键词集中于血脑屏障、胶质损伤和继发性损伤，随后间充质干细胞、再生医学和无细胞治疗相关术语涌现，标志着向治疗开发的转变。2014-2018年早期爆发关键词包括"炎症反应""继发性损伤"和"脑脊液"，反映对急性损伤反应和诊断指标的初始关注。2016-2020年间，"神经元损伤""缺氧缺血性脑病""微管相关蛋白tau"和"类淋巴系统"等机制导向的爆发关键词凸显对神经元变性和清除途径的关注增长。2021-2025年最新阶段，爆发关键词转向"药物递送""非编码RNA""脂肪来源间充质干细胞""神经干细胞"和"神经退行性疾病"，标志着日益增加的转化和长期疾病导向关注。
在讨论部分，研究人员指出，该文献计量学分析显示TBI外泌体研究自2017年以来呈指数增长，美国和中国的互补格局尤为突出：美国团队在引用影响力和机制/生物标志物研究方面领先，中国团队在发文量和治疗转化方面领先。关键词爆发和共被引分析揭示了从继发性损伤机制（2014-2018年："炎症反应""继发性损伤""血脑屏障"）向转化主题（2021-2025年："药物递送""非编码RNA""神经干细胞""再生医学"）的清晰主题演变。该领域的知识基础依托于少量奠基性学者，最显著的是Chopp M和Zhang Y，其高度共被引工作确立了外泌体介导的神经保护和神经血管重塑的核心概念。在继发性损伤与神经炎症方面，继发性损伤是由氧化应激、兴奋性毒性和血脑屏障破坏驱动的延迟性、进行性级联反应，其特征是白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的过度释放维持小胶质细胞活化，持续活化的小胶质细胞通过持续产生细胞因子和活性氧放大神经元凋亡，建立自我延续的炎症环路。在胶质相互作用与神经免疫调节方面，星形胶质细胞和小胶质细胞通过细胞因子和趋化因子释放协调创伤后免疫信号，塑造血脑屏障完整性，进而调节损伤脑中免疫细胞的募集和持续存在。小胶质细胞对星形胶质细胞信号和损伤相关信号动态响应，呈现从神经保护到神经毒性的情境依赖性表型。在外泌体货物与分子调控方面，外泌体microRNAs通过序列特异性结合抑制靶mRNA，进而调节受体细胞的炎症反应、凋亡和细胞代谢。在血脑屏障与类淋巴系统方面，血脑屏障完整性与类淋巴清除功能耦合：星形胶质细胞足突上水通道蛋白-4（AQP4）通道极性改变扰乱血管周围液体转运并加剧神经炎症。在无细胞治疗与再生医学方面，MSC来源外泌体治疗是最成熟的方向，多项研究证明全身给予MSC来源外泌体改善TBI后功能恢复和神经血管可塑性。在国家研究优先级比较与转化挑战方面，中国研究聚焦治疗转化，美国研究强调机制理解和生物标志物开发，欧洲团队贡献了小胶质细胞-神经元通讯的机制见解。国际合著率较低（12.97%），中美合著相对两国合计产出仍然有限，研究人员将此差距解读为错失的协同效应。在新兴主题与转化优先级方面，研究人员按转化就绪度对新兴主题进行了排序：MSC来源外泌体治疗是最成熟的方向，最有可能率先进入临床试验；外泌体生物标志物最接近常规临床使用；工程化外泌体和药物递送显示出最强的近期爆发活动但聚类最年轻；神经退行性疾病关联（慢性创伤性脑病、tau）显示持续的中期爆发且可能具有持久性。研究人员还指出了局限性，包括数据库和语言偏倚、文献计量指标反映学术关注而非实验严谨性、不同工具间聚类结构的差异以及文献计量学无法直接解决给药、生物分布、标准化和安全性等转化挑战。研究结论指出，研究主题已从继发性损伤机制（神经炎症、小胶质细胞活化、血脑屏障破坏）转向间充质干细胞来源外泌体、工程化囊泡、药物递送和再生医学，这些模式意味着临床转化现在取决于标准化分离和给药方案、GMP合规生产、严谨的临床试验以及更深入的跨国合作。
