地西他滨诱导的第10天胎儿血红蛋白升高可作为急性髓系白血病疗效早期生物标志物：来自EORTC白血病组、GIMEM与德国MDS研究组AML21随机III期试验的证据

《British Journal of Haematology》：Increase in fetal haemoglobin from baseline to day 10 is a biomarker for response to decitabine in AML: Results of the AML21 randomized phase III trial of the EORTC Leukemia Group, Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell'Adulto (GIMEMA) and German MDS Study Group

　　

缺乏治疗反应或反应延迟是急性髓系白血病(AML)患者使用DNA去甲基化剂(HMA)临床实践中的主要挑战。胎儿血红蛋白(HbF)是HMA治疗反应的潜在生物标志物，但此前仅在小型单中心研究中被探讨。研究人员在随机III期欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)-1301 AML21试验中分析了HbF与治疗结局的关联，该试验纳入606例适合强化疗的老年AML患者，分别接受10天地西他滨(decitabine)或“3+7”化疗诱导。在地西他滨组(n=135)中，HbF于基线至第10天的升高与达到完全缓解(CR)或伴血细胞计数未完全恢复的完全缓解(CRi)的几率增加相关(比值比[OR] 2.40，95%置信区间[CI] 1.15–5.02，p=0.020)；有无HbF升高患者的死亡风险比(HR)为0.83(95% CI 0.55–1.28，p=0.40)。地西他滨组基线HbF与CR/CRi(OR 0.89，95% CI 0.45–1.75，p=0.73)及总生存期(OS；HR 0.86，95% CI 0.58–1.28，p=0.47)均无关联。综上，这项大型前瞻性研究进一步证明，HbF是一种易于检测的地西他滨治疗早期反应生物标志物。

研究背景与立题依据

DNA去甲基化剂(HMA，hypomethylating agents)广泛用于无法或不愿接受强化疗的急性髓系白血病(AML)患者，但约半数患者无反应且疗效常延迟，临床缺乏可靠的早期疗效预测指标。γ-珠蛋白基因表达受DNA甲基化调控，HMA可诱导胎儿血红蛋白(HbF，fetal haemoglobin)合成增加，既往小样本研究提示HbF或可预测AML及骨髓增生异常肿瘤(MDS)的HMA治疗反应，但证据有限且缺大样本验证。为此，研究人员依托EORTC-1301 AML21随机III期试验，前瞻性地评估基线及地西他滨(decitabine)治疗后早期HbF变化能否作为疗效生物标志物。

研究人员在AML21试验中纳入606例≥60岁新诊断AML患者，按1:1随机至地西他滨组(20 mg/m²连用10天，后续每28天5或10天)与“3+7”化疗组(柔红霉素+阿糖胞苷)。HbF分析人群为具备基线及地西他滨组第10天检测数据的患者，地西他滨组135例有配对HbF，3+7组97例仅有基线HbF。主要终点为CR/CRi达成率与总生存期(OS)，预设分析HbF从基线至第10天的变化及其与疗效关联。

关键技术方法

研究人员采用多国多中心随机对照试验框架，样本来源于欧洲9国54中心的AML21试验受试者；HbF经EDTA抗凝血由高效液相色谱(HPLC)在中心实验室定量；统计方面以Mann–Whitney检验分析HbF与CR/CRi关系，logistic回归计算比值比(OR)，Kaplan–Meier法与Cox模型评估OS并计算风险比(HR)，基线至第10天变化以Wilcoxon符号秩检验判定，并对年龄、诊断时白细胞计数与性别做校正。

研究结果

An early HbF increase is associated with response to decitabine treatment

在地西他滨组135例配对样本中，46例HbF较基线升高(中位日10/基线比1.75)，89例未升高。HbF升高者CR/CRi率更高(65.2%对43.8%)，未校正OR 2.40(95% CI 1.15–5.02，p=0.020)，校正年龄、白细胞数、性别后OR 2.51(95% CI 1.17–5.38，p=0.018)。第10天单次HbF绝对值与OS均无显著关联，提示“早期动态升高”优于单次截面测量。

Association between baseline HbF and outcome in the two treatment arms

地西他滨组基线HbF中位0.5%，升高(>1%)与正常组CR/CRi(OR 0.89，p=0.73)及OS(HR 0.86，p=0.47)均无关；3+7组同样无显著关联(CR/CRi OR 0.89，p=0.83；OS HR 0.93，p=0.81)。即使假设无移植情形下，基线HbF与OS仍无统计学关联。

讨论与结论翻译

讨论指出，HbF检测简便、低成本，适于HMA治疗中的连续监测；本研究首次在大样本前瞻设计中证实，地西他滨治疗后10天HbF动态升高可预测CR/CRi，但未能证明其对OS的独立改善。基线HbF预后价值不显著，与既往小样本方向一致但置信区间宽。局限性包括可能受输血或血红蛋白病影响，且第10天尚属极早期，后续周期(如第28、56天)HbF或更具判断力。该生物标志物虽不能用于HMA与强化疗的初选，但可辅助判断HMA疗程延续与否。

研究结论部分翻译：综上，这是首个评估HbF作为HMA治疗反应预测生物标志物的前瞻性大样本研究。HbF自基线至第10天的变化与CR/CRi的统计学显著关联表明，HbF确有可能成为有用生物标志物，值得在更晚时间点(如HMA治疗1–2周期后)进一步研究；基线HbF的作用尚不清楚，可在后续连续检测设计中一并阐明。