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在过去三十年间，HOVON-SAKK（荷兰-比利时血液学肿瘤合作组HOVON与瑞士临床癌症研究组SAKK）已在新诊断的年轻成人急性髓系白血病（AML，acute myeloid leukemia）患者中完成了六项随机对照试验（RCT，randomized co
在过去三十年间，HOVON-SAKK（荷兰-比利时血液学肿瘤合作组HOVON与瑞士临床癌症研究组SAKK）已在新诊断的年轻成人急性髓系白血病（AML，acute myeloid leukemia）患者中完成了六项随机对照试验（RCT，randomized controlled trial）。尽管总生存（OS，overall survival）随时间有所改善，但在单项RCT中并未显现出OS获益。研究人员考察了完全缓解（CR，complete remission）率、缓解后治疗（PRT，postremission treatment）和/或早期死亡的降低是否可能解释了OS的改善。研究人员构建了两个多状态模型，追踪时间自诱导治疗开始直至死亡或末次接触。这些模型纳入了（1）≤2个周期的CR（CR ≤ 2 cycles）以及（2）CR后PRT类型作为中间状态、全因死亡作为终态。患者按诊断年代（decade）分类。转移概率经年龄和欧洲白血病网（ELN，European LeukemiaNet）2017危险度分层调整。多状态生存（MS，multistate survival）被定义为获得CR并有意图或实际接受PRT并在其后长期生存的概率。1987–1996、1997–2006和2007–2017年间分别入组924例、1896例和2253例患者。最近队列中5年OS从33 ± 2%提高至47 ± 1%。CR率从77.5%提高至83.9%。60天死亡率从9.9%降至7.8%。作为PRT的异基因造血干细胞移植（alloHSCT，allogeneic hematopoietic stem cell transplant）应用比例从16.6%增至48.3%。5年MS从28.8%提高至47.4%，ELN 2017中危和高危患者分别从11.3%提高至26.1%，这主要源于CR后接受alloHSCT患者的OS改善。CR率提高与alloHSCT应用增加主要解释了MS和OS的改善。MS作为一种新型终点，能够有效捕捉有利的治疗结局，同时允许对关键后续中间状态的生存获益进行量化。
急性髓系白血病（AML，acute myeloid leukemia）是一种以骨髓与外周血中髓系原始细胞克隆性增殖为特征的恶性血液系统疾病，对于年轻患者，以阿糖胞苷联合蒽环类药物为基础的强化诱导化疗长期是标准治疗手段。荷兰-比利时血液学肿瘤合作组（HOVON，Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group）与瑞士临床癌症研究组（SAKK，Swiss Group for Clinical Cancer Research）在过去三至四十年间，针对12–65岁新诊断年轻AML患者开展了六项连续随机对照试验（RCT，randomized controlled trials），在标准"7+3"化疗骨架上依次评估了粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、不同剂量阿糖胞苷、laromustine（拉莫司汀）、clofarabine（氯法拉滨）及lenalidomide（来那度胺）等新药。
尽管单项试验均未显示总生存（OS，overall survival）获益，但在30年尺度上OS呈现渐进性改善。这一矛盾现象引出了核心问题：在缓解诱导与缓解后治疗（PRT，postremission treatment）这一连续治疗链条中，究竟哪些环节促成了OS改善？传统时间依赖分析方法（如Mantel–Byar检验、多变量Cox回归）难以定量分解各后续治疗模态的独立贡献，而多状态建模（multi-state modeling）在血液肿瘤领域应用有限。因此，由Sjoerd J. F. Hermans领衔的研究人员开展了这项基于六项连续RCT的回顾性队列研究，论文发表于《HemaSphere》。
研究人员纳入六项连续HOVON-SAKK随机对照试验的5073例年轻AML患者（1987–1996年924例、1997–2006年1896例、2007–2017年2253例三队列）。关键技术方法：以Kaplan-Meier法计算总生存（OS）与30/60/100天早期死亡率；基于R语言mstate包构建CR模型与CR-PRT模型两个时间非齐次马尔可夫多状态模型（以诱导治疗为起始态、≤2个周期完全缓解（CR）为中间态、全因死亡为终态，CR-PRT模型纳入异基因造血干细胞移植（alloHSCT）和自体造血干细胞移植或第三周期化疗（autoHSCT/CT）中间态）；以转移特异Cox模型计算年龄和欧洲白血病网（ELN）2017危险度调整后的5年转移概率；以累积发病率函数计算移植后死亡结局。
研究人员的研究结果如下：
一、患者与治疗特征
通过对三个年代队列共5073例患者的分析发现，中位诊断年龄由43岁升至53岁（P < 0.001）；ELN 2017危险度分层中危比例下降，良好与高危比例上升；≤2个周期CR率由77.5%提高至83.9%（P < 0.001）；中位白细胞计数由14.6 × 10
9/L降至7.6 × 10
9/L（P < 0.001）；作为PRT，第三周期化疗比例由52%降至17%，而alloHSCT应用比例由16.6%升至48.3%，无关供者移植比例上升，清髓性预处理（MAC，myeloablative conditioning）减少、减低强度预处理（RIC，reduced-intensity conditioning）增加。
二、早期死亡与总生存
通过计算30天、60天、100天死亡率发现，60天死亡率由9.9%显著降低至7.8%（P = 0.04），而30天死亡率无显著变化；Kaplan-Meier分析显示，5年OS由33 ± 2%显著改善至47 ± 1%（P < 0.01）。
三、缓解后治疗的多状态建模
通过两个多状态模型分析发现，5073例患者中4126例（81.4%）在≤2个周期内获得CR；5年多状态生存（MS，定义为获得CR并按方案意图或实际接受PRT并在其后生存的概率）在ELN良好、中危、高危组分别由48.3%升至65.0%、28.8%升至47.4%、11.3%升至26.1%；5年全因死亡概率由67.2%降至52.5%。在中危与高危患者中，alloHSCT后维持生存的概率分别由5.9%升至28.9%和由4.6%升至22.2%，而autoHSCT/CT后生存概率基本不变；三个ELN风险组患者在alloHSCT状态的停留时间均增加约5倍。经年龄调整后，ELN中危与高危组的5年全因死亡概率分别由70.60%降至50.27%、由88.33%降至70.20%。
四、alloHSCT患者的结局
通过对1474例alloHSCT患者的移植后结局评估发现，非复发死亡（NRM，nonrelapse mortality）显著降低、>40岁患者结局改善，但复发相关死亡（RM，relapse mortality）随时间上升，与移植人群中高危AML及老年患者比例增加等患者特征变化相关。
讨论部分指出，本研究通过多状态模型首次在年轻强化治疗AML患者中定量分解了诱导与缓解后治疗各连续环节的贡献：早期死亡仅轻度下降，无法解释OS改善；提高的CR率使更多患者符合PRT资格，且诱导策略的优化（如第二疗程化疗时机提前、氯法拉滨带来的更深缓解即微小残留病（MRD，minimal residual disease）阴性CR）可能降低了后续PRT后的复发率；CR后alloHSCT应用的大幅增加是MS与OS改善的主要驱动因素。研究同时指出，移植决策不仅取决于ELN风险分层，还受供者可及性影响，仍有进一步优化空间；MS作为新型终点既能捕捉整体治疗获益，又能量化关键中间状态（如CR、PRT类型）带来的生存获益，建议未来前瞻性随机研究在统计分析计划中预先纳入多状态分析路径，并将MRD阴性CR和维护治疗作为额外中间状态加以评估。
研究结论翻译：在连续、前瞻性的HOVON-SAKK随机研究中，年轻且接受强化治疗的AML患者的OS和MS随时间的改善，在很大程度上可由CR率提高和alloHSCT应用的增加来解释。MS作为一种新型终点，能够有效反映有利的治疗结局，同时允许量化关键后续中间状态的生存获益。
