《Phytomedicine》：Rhein suppresses prostate cancer growth
in vitro and
in vivo by inducing apoptosis and ferroptosis
编辑推荐：
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萹草酸（Rhein）既能诱导前列腺癌（PCa）细胞的凋亡，也能诱导铁死亡（ferroptosis）。
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萹草酸（Rhein）既能诱导前列腺癌（PCa）细胞的凋亡，也能诱导铁死亡（ferroptosis）。
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萹草酸通过MAPK介导的凋亡和p53/SLC7A11/GPX4介导的铁死亡来抑制PCa细胞。
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萹草酸能够抑制前列腺癌异种移植组织的生长，同时具有较低的全身毒性。
引言
在中老年男性中，前列腺癌（PCa）是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在全球范围内持续升高。流行病学预测表明，每年新发病例数将从140万（2020年）几乎增加到290万（2040年），预示着全球医疗负担的加重（James等人，2024年）。目前PCa的治疗手段主要包括根治性前列腺切除术、激素疗法和化疗，但这些方法都存在显著的副作用和局限性（Xiao等人，2025年）。因此，开发安全有效的替代药物对于治疗PCa至关重要（Zhang等人，2025a）。
凋亡是最常见且研究最为透彻的程序性细胞死亡形式（Jiang等人，2026年）。然而，仅针对凋亡的疗法通常效果有限。肿瘤生物学的复杂性表明，依赖单一的程序性细胞死亡机制可能无法产生强大的抗肿瘤效果（Li等人，2026年）。铁依赖性的铁死亡（ferroptosis）特征为活性氧（ROS）积累、铁过载和丙二醛（MDA）水平升高（Zheng等人，2025a）。这种死亡途径独立于经典凋亡机制，通常不受顺铂耐药机制的影响，因此为消除耐药肿瘤细胞提供了新的方向（Cao等人，2025年）。由于肿瘤细胞常常通过复杂的机制逃避凋亡，单一的促凋亡疗法往往不够有效。同时诱导凋亡和铁死亡可以产生协同作用，有助于克服药物耐药性，成为治疗PCa的关键策略。天然产物因能够诱导多种细胞死亡途径而受到越来越多的关注（Yu等人，2025a），其中同时诱导凋亡和铁死亡已成为PCa治疗的新方向（Mei等人，2025年）。因此，开发能够诱导非均匀形式的程序性细胞死亡（如凋亡和铁死亡的组合）作为替代癌症治疗策略具有重要意义（Li等人，2026年）。此外，发现通过明确分子机制同时激活多种细胞死亡途径的新化合物已成为提高抗PCa疗效的有希望的方法。
天然产物，包括白藜芦醇和没食子酸，通过抗氧化和抗凋亡机制表现出组织保护作用（Alaee等人，2025年；Mohammadi等人，2026年），是新的药物候选物的重要来源，其中许多已被证实具有诱导铁死亡的作用（Cao等人，2025年）。天然产物的多靶点特性为其抗PCa治疗潜力提供了基础，同时还具有低毒性和少副作用等优势（Zhang等人，2026a）。作为一种从Rheum palmatum（一种中国药用草本植物）中提取的蒽醌类化合物，萹草酸具有广泛的药理作用，包括抗炎、神经保护、抗糖尿病和抗癌效果（Zhao等人，2025年）。已知萹草酸能诱导胰腺癌细胞的凋亡（Liu等人，2021年）和三阴性乳腺癌细胞的铁死亡（Zhang等人，2026b），但这些研究分别针对不同类型的癌症中的单一死亡途径。然而，萹草酸是否能在PCa中同时触发凋亡和铁死亡，以及这两种途径是否由不同的、明确的信号通路介导，目前尚不清楚。
在本研究中，我们利用网络药理学、转录组学以及体外/体内功能试验系统地探讨了萹草酸诱导PCa细胞凋亡和铁死亡的双重机制。研究表明，萹草酸通过抑制MAPK通路诱导凋亡，通过p53/SLC7A11/GPX4轴诱导铁死亡，为其卓越的抗肿瘤效果和克服凋亡耐药性的潜力提供了机制基础。
章节摘要
细胞培养和药物
DU-145和PC-3人源PCa细胞由Procell提供。PC-3细胞在含有10% FBS和1%青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基中培养，而DU-145细胞则在DMEM培养基中培养。所有细胞均在37°C、5% CO2的湿润培养箱中培养，并定期更换培养基。萹草酸（纯度≥99.72%，TargetMol，T2997）溶解在细胞培养级二甲基亚砜（DMSO，纯度≥99.5%，Solarbio，D8371）中，然后以规定的浓度添加到细胞中（最终DMSO浓度≤0.1%）。
萹草酸抑制PCa细胞的增殖
萹草酸的化学结构如图1 A所示。为了评估其对PCa细胞的细胞毒性，PC-3和DU-145细胞分别被不同浓度的萹草酸处理24、48或72小时。CCK-8实验结果显示，萹草酸抑制了PCa细胞的生长（图1 B和C）。48小时时，萹草酸的IC50值分别为DU-145细胞的155.8 μM和PC-3细胞的86.77 μM（图1 D）。这些IC50值被用作后续实验的参考剂量。萹草酸还表现出选择性...
讨论
前列腺癌仍然是全球男性癌症相关死亡和发病率的主要原因之一。鉴于传统治疗方法的局限性，包括高术后复发率、高远处转移率和药物耐药性，亟需新的治疗策略和药物（Zhang等人，2026a）。天然产物因其多样的结构、广泛的生物活性和低毒性，已成为抗癌药物的重要来源...
结论
总之，本研究表明，通过体外表型实验，萹草酸能够抑制PCa细胞的增殖和迁移。体内实验进一步证实，萹草酸能有效抑制肿瘤生长，且没有明显的全身毒性。从机制上讲，结合网络药理学、转录组学分析以及体外和体内功能验证，证实萹草酸通过三种途径抑制PCa细胞增殖：诱导细胞周期停滞...
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益冲突或可能影响本文工作的个人关系。
CRediT作者贡献声明
杨婷婷：撰写——初稿、方法学设计、实验检测、数据分析。 杨丽梅：数据验证、可视化处理。 周志宏：数据验证、可视化处理。 李沐兰：资源协调。 纪明宇：实验设计。 李志星：方法学设计。 罗志毅：数据分析。 杨佩琳：撰写——审阅与编辑、监督、资金申请、概念构思。
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利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益冲突或可能影响本文工作的个人关系。
致谢
本研究得到了广西自然科学基金会（项目编号：2024GXNSFBA010289、2025GXNSFAA069807）和广西研究生教育创新项目（项目编号：YCSW2026126）的支持。
杨婷婷 | 杨丽梅 | 周志宏 | 李沐兰 | 纪明宇 | 李志星 | 罗志毅 | 杨佩琳
