《Immunology》：Metabolic Reprogramming Regulates Neutrophil Plasticity: From Acute Infection to Tumour Immunosuppression
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中性粒细胞是具有高度适应性的天然免疫细胞，其功能超越抗微生物防御，还参与慢性炎症、肿瘤进展及组织损伤调控。尽管传统上被视为依赖糖酵解的执行效应细胞，新近证据揭示其具有显著代谢可塑性，可适应不同微环境压力。涉及碳水化合物利用、线粒体调控、脂质代谢、氨基酸衍生代谢
中性粒细胞是具有高度适应性的天然免疫细胞，其功能超越抗微生物防御，还参与慢性炎症、肿瘤进展及组织损伤调控。尽管传统上被视为依赖糖酵解的执行效应细胞，新近证据揭示其具有显著代谢可塑性，可适应不同微环境压力。涉及碳水化合物利用、线粒体调控、脂质代谢、氨基酸衍生代谢物及氧化还原控制的代谢程序，动态塑造中性粒细胞的迁移、抗微生物活性、存活、胞外诱捕网形成与免疫调节功能。然而，代谢重编程的生物学后果具有高度情境依赖性：同一通路在急性感染中可支持保护性宿主防御，在慢性疾病中却可促进病理性炎症或免疫抑制。研究人员据此建立基于“重编程时间模式、粒细胞群体身份、证据等级”的三轴比较框架，系统考察急性感染、癌症及慢性炎症或代谢性疾患中的中性粒细胞代谢。该框架区分常规中性粒细胞中的短暂代谢适应，与肿瘤相关中性粒细胞及多形核髓源性抑制细胞相关的持续代谢状态，并将直接人中性粒细胞证据与广义髓系或临床前观察相分离。文中讨论糖酵解、线粒体信号、脂质处理、衣康酸生物学及铁死亡相关机制如何依细胞状态与组织背景差异被选择性激活。最后评估靶向中性粒细胞代谢的新兴治疗策略，并指出转化挑战：靶标特异性、抗微生物能力保留、递送策略及患者筛选。通过整合代谢机制、细胞身份与证据强度，本综述为理解中性粒细胞代谢可塑性如何参与免疫防护与疾病进展提供框架，并为开发情境选择性治疗原则提供基础。
1 引言
中性粒细胞占人循环白细胞约50%–70%，是早期宿主防御的核心。传统认知中的趋化、吞噬、脱颗粒、呼吸爆发及中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成功能，已被扩展为受时空背景严格调控的可塑性行为。成熟中性粒细胞在粒细胞生成过程中降低线粒体质量与氧化磷酸化（OXPHOS）能力，主要依赖糖酵解；但线粒体仍通过甘油-3-磷酸（G3P）穿梭、膜电位维持及琥珀酸脱氢酶依赖的寿命控制发挥非经典功能。糖原循环、糖异生提供葡萄糖非依赖的灵活性；脂肪酸氧化（FAO）与线粒体代谢支持特定肿瘤诱导的免疫抑制性粒细胞；氨基酸代谢特别是精氨酸、谷氨酰胺及顺乌头酸脱羧酶1（ACOD1）衍生的衣康酸信号，呈上下文依赖地调节效应功能。研究人员提出以“时间模式（短暂vs持续）—细胞身份（常规中性粒细胞、肿瘤相关中性粒细胞TAN、多形核髓源性抑制细胞PMN-MDSC）—证据等级（人直接证据vs临床前）”三轴框架统合纷杂现象，解释同一代谢模块为何在感染中抗菌、在肿瘤中促免疫抑制。
2 中性粒细胞核心代谢框架
2.1 糖酵解与糖原分解的中心性
成熟中性粒细胞以糖酵解供能为主，丙酮酸还原为乳酸再生NAD+；葡萄糖受限时，细胞内糖原经糖原磷酸化酶进入糖酵解，谷氨酰胺与脂肪酸可经糖异生补糖原，维持抗菌功能自主性。
2.2 磷酸戊糖途径（PPP）与氧化还原稳态
PPP氧化支生成胞质NADPH，支撑NADPH氧化酶2（NOX2）依赖的呼吸爆发与谷胱甘肽抗氧化；活化中性粒细胞可将上流碳流导向PPP以最大化NADPH，非氧化支提供核糖-5-磷酸用于核苷酸合成。
2.3 超越凋亡的线粒体代谢
线粒体经G3P穿梭维持膜电位Δψm而非大量产ATP；琥珀酸脱氢酶作为寿命检查点（SDHB种系突变人证实）；线粒体ROS（mtROS）可介导NOX2非依赖的NET形成，CARD9缺失致mtROS积聚与结肠炎加重。
2.4 FAO与脂质代谢
CPT1A依赖的FAO支持小鼠中性粒细胞趋化募集；肿瘤中FAO证据多来自髓源性抑制细胞而非纯TAN。脂质代谢经膜重塑、类花生酸合成参与激活，系统阻断FAO或损宿主防御。
2.5 氨基酸代谢与免疫调节代谢物
ACOD1衍生衣康酸在乳腺癌肿瘤浸润中性粒细胞（TIN）中经NRF2通路抵抗铁死亡、维持持久存在；内源衣康酸不可与电亲性衍生物（如4-辛基衣康酸）混同。铁死亡方面，GPX4缺陷致脂质ROS累积与中性粒细胞减少，见于系统性红斑狼疮（SLE）；乳腺癌TIN则借衣康酸-铁死亡抵抗存续。
2.6 信号枢纽
HIF-1α为核心：缺氧、ROS、琥珀酸抑PHD而稳HIF-1α，短时激活抗菌，持续稳定则促瘤免疫抑制；PI3K-Akt-mTORC1、NF-κB、STAT协同重编程。
3 急性感染中的代谢重编程
感染期属“短暂需求驱动”模式：病原相关分子模式经TLR、FPR等受体重塑GLUT1表达，糖酵解与PPP通量升高，HIF-1α/AMPK增强趋化与杀伤；血小板衍生血栓烷A2、CXCL4调控血小板-中性粒细胞轴与NET。后期由胞葬作用与促 resolutive 介质回归稳态，与肿瘤持续程序的区别不在通路本身而在时长与终点。
4 肿瘤微环境中的代谢重编程
肿瘤提供持续缺氧、乳酸、GM-CSF/G-CSF/TGF-β、脂质及内质网应激信号，使重编程反复强化。TAN与PMN-MDSC不可互换：TAN依解剖定位定义，PMN-MDSC需功能抑制T细胞增殖验证。
4.1 衣康酸在肿瘤微环境
乳腺痛模型中ACOD1-衣康酸-NRF2轴抗铁死亡、促TIN持久与转移，人TIN仅见ACOD1高表达，因果链主要在鼠证。
4.2 脂滴累积与代谢共生
转移前肺 niche 中性粒细胞经ATGL抑制积脂滴，转运脂质至肿瘤细胞助增殖，提示代谢资源重分配。
4.3 铁死亡的情境依赖角色
乳腺癌TIN抗铁死亡而存续；肿瘤PMN-MDSC自发铁死亡释氧化脂质抑T细胞。故诱导或抑制铁死亡皆非普适策略。
5 其他疾病的代谢重编程
糖尿病（DM）：高血糖致组成性NET释放、糖代谢紊乱与抗菌反应钝化。
SLE：mtROS与氧化mtDNA经STING/TLR9促I型干扰素，GPX4相关铁死亡参与。
类风湿关节炎（RA）：滑膜缺氧环境PFKFB3相关糖酵解增强，3PO减ROS/NET，但HIF-1α主效细胞非神经元。
糖原累积病Ib型（GSD Ib）：SLC37A4/G6PT缺欠致1,5-脱水葡萄糖醇-6-磷酸（1,5-AG6P）积聚会抑己糖激酶，SGLT2抑制剂降1,5-AG改善功能。此外动脉粥样硬化、炎症性肠病亦涉NET与mtROS轴。
6 靶向中性粒细胞免疫代谢的治疗策略
核心矛盾是治疗窗：通路上皮普遍，全系统阻断伤宿主防御。
6.1 糖酵解抑制剂
2-DG非选择性抑抗菌；PFKFB3抑制剂3PO在人RA中性粒细胞减NET但脱靶可能；Ly6G-LNP-2-DG小鼠递送仅概念验证，人无同源标记。
6.2 FAO、CPT1A与FATP2抑制
Etomoxir有脱靶；FATP2在PMN-MDSC富集，lipofermata临床前有效，需生物标志物与感染毒性监测。
6.3 HIF-1α/PHD调控
系统抑HIF风险高，宜局部限时。
总体而言，转化需按三轴框架选靶：状态富集度、可逆性、递送选择性、患者分层（感染/中性粒缺乏者忌抑中性粒细胞）。
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