Volasertib与Auranofin联合通过衰老诱导铁死亡协同治疗BRAF和NRAS突变黑色素瘤

《Cell Death & Disease》：The convergence of senescence and ferroptosis amplifies DNA damage and triggers apoptosis in patient-derived melanoma models

　　

摘要

治疗诱导的衰老（TIS）是抗癌治疗中常见的反应，它可以导致细胞周期永久性停滞，但如果衰老细胞不能被有效清除，也可能会促进肿瘤的持续存在和疾病复发。所谓“一箭双雕”的治疗策略旨在通过将衰老诱导与衰老细胞清除（senolytic therapy）相结合来克服这一局限性。在这项研究中，我们使用了具有临床相关性的BRAF和NRAS突变的黑色素瘤PDX（Patient-Derived Xenografts），发现了一种新的组合策略：首先诱导细胞进入一种脆弱状态，然后对其进行选择性攻击。通过高通量的“一箭双雕”筛选，我们发现auranofin是一种能选择性靶向衰老黑色素瘤细胞的有力候选药物。Auranofin与多种诱导衰老的药物（包括volasertib、palbociclib、everolimus和temozolomide）具有协同作用，并在多种PDX模型中均表现出活性。特别是，PLK1抑制剂volasertib能够诱导出显著的衰老反应，表现为细胞周期G2/M期停滞以及衰老相关的β-半乳糖苷酶表达；而auranofin则通过抑制硫氧还蛋白还原酶（thioredoxin reductase）引发氧化应激。volasertib和auranofin的联合使用会导致活性氧、细胞内铁含量和代谢压力的显著增加，这与铁死亡（ferroptosis）通路的激活一致。重要的是，铁死亡与衰老共同作用，加剧了DNA损伤和基因组不稳定，表现为γH2AX焦点的增加、核体积扩大以及微核的形成，最终导致细胞凋亡。在体内实验中，这种联合疗法显著抑制了肿瘤生长并延长了小鼠的生存期，且未表现出明显的毒性，证明了其在BRAF和NRAS突变黑色素瘤PDX中的强大治疗效果。综上，我们的研究揭示了一项机制框架：volasertib诱导的衰老使细胞处于对铁死亡敏感的状态，auranofin则利用这一特性通过氧化应激途径导致DNA损伤和肿瘤细胞清除。本研究指出铁死亡是衰老细胞的一个关键弱点，并为auranofin与衰老诱导疗法的联合使用提供了强有力的临床前依据，为这种针对恶性黑色素瘤的策略的快速转化应用提供了支持。