《Aging Cell》：Tree Shrew as an Emerging Model for Aging Research: Characterization of Senescence and Therapeutic Interventions
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衰老以进行性生理退化和年龄相关疾病易感性增加为特征。传统啮齿类模型虽推动衰老认知，但因与人进化距离远，转化相关性有限。研究人员引入树鼩（Tupaia belangeri chinensis）作为新颖且具生物学相关性的衰老研究模式生物。体外实验中，研究人员通过电
衰老以进行性生理退化和年龄相关疾病易感性增加为特征。传统啮齿类模型虽推动衰老认知，但因与人进化距离远，转化相关性有限。研究人员引入树鼩（Tupaia belangeri chinensis）作为新颖且具生物学相关性的衰老研究模式生物。体外实验中，研究人员通过电离辐射、多柔比星处理或复制耗竭诱导树鼩成纤维细胞衰老，均一致触发稳健的衰老表型与显著的衰老相关分泌表型（SASP），并伴随保守衰老生物标志物上调。体内实验中，老年树鼩呈现进行性躯体衰弱、代谢功能障碍、器官纤维增生及自发性肿瘤发生。转录组分析揭示多组织广泛年龄相关改变，显著累及慢性炎症、细胞外基质重塑与代谢失调通路。肝与脾的比较转录组进一步确认树鼩重现保守的人衰老转录轨迹与核心基因表达模式，而小鼠呈明显分歧。值得注意的是，达沙替尼联合槲皮素（D+Q）的衰老细胞清除干预有效逆转关键转录改变，并改善部分年龄相关病变，包括肝脏脂肪变。且树鼩中D+Q诱导的转录响应与人衰老特征的一致性显著高于对应小鼠数据。综上，该工作确立树鼩作为衔接基础发现与临床应用的转化相关衰老模型。
研究背景：衰老是涉及细胞、组织与器官功能渐进退化的复杂过程，细胞衰老（cellular senescence）及其分泌的衰老相关分泌表型（SASP，senescence-associated secretory phenotype）被认为是驱动组织功能障碍与年龄相关疾病的关键机制。靶向清除衰老细胞的衰老疗法（senotherapy）在临床前展现延长健康寿命的潜力。经典啮齿类模型因与人进化疏远，在免疫、代谢与神经系统老化表征上存在转化偏差；非人灵长类虽近缘但成本高、周期长、伦理受限。树鼩（tree shrew，Tupaia belangeri chinensis）系统发育上比啮齿类更近灵长类，具备体型小、繁育快、成本低、生理近似灵长类等优势，但其在衰老领域的适用性长期未被系统评估。因此，研究人员旨在多维度验证树鼩作为转化衰老模型的价值，并测试衰老细胞清除剂达沙替尼联合槲皮素（D+Q，dasatinib+quercetin）的干预响应。
研究人员通过开展体外细胞衰老建模、体内多年龄队列表型与组织学分析、多组织转录组学及D+Q干预实验，证明树鼩在细胞、生理与分子层面均重现人样衰老特征，且对senolytic治疗产生近人转录重编程。结论显示该模型可弥补啮齿类与灵长类之间的转化鸿沟，为抗衰老药物临床前评价提供可规模化平台。
主要关键技术方法：研究依托昆明动物所提供的树鼩样本队列，分年轻（1至2年）、中年（3至4年）、老年（6至8年）及老年给药组；体外从耳皮肤与原代胚胎肺组织分离成纤维细胞，采用电离辐射与多柔比星诱导衰老。分子层面运用SA-β-gal染色、qRT-PCR、RNA测序（RNA-seq）；体内结合临床衰弱评分、血清生化、Micro-CT骨微结构量化、H&E与Masson及Oil Red O组织染色；转录分析采用加权基因共表达网络分析（WGCNA）、Mfuzz时序软聚类、基因集变异分析（GSVA）、UpSet交集可视化，并跨人（GTEx）、树鼩、小鼠（Tabula Muris Senis）同源基因比对；干预组经口灌胃D+Q三个月后做多器官转录与病理评估。
研究结果：
2.1 树鼩成纤维细胞体外衰老模型建立：研究人员以辐射与药物诱导树鼩真皮及胚胎肺成纤维细胞，检出SA-β-gal高阳性、生长停滞及Cdkn1a、Cdkn2b、Il6、Mmp9等SASP基因上调；同条件与人细胞衰老比例接近，而小鼠明显偏低，且RNA-seq显示与人共享细胞周期阻滞、表观失调、蛋白稳态丧失与代谢重编程通路，验证其近人衰老响应。
2.2 树鼩年龄相关生理与病理改变：体内队列显示老年个体衰弱指数攀升，血清总蛋白、球蛋白、γ-谷氨酰转移酶及血小板参数改变；Micro-CT见骨量、连接密度下降而结构因子恶化；心、肾、肝出现纤维化、脂沉积与胶原增生，老年肝自发肿瘤发生率显著高于年轻组，证实多器官系统性老化表型。
2.3 多组织SASP基因随龄全局上调：在心脏、肾脏、肝脏、脾脏、肺、主动脉与脑检测核心衰老标记，发现Mmp9等多基因跨组织诱导而部分因子具器官特异性，揭示系统性炎症与局部重塑并存的衰老 mosaic 特征。
2.4 肝脾年龄依赖转录轨迹与人高度保守：WGCNA与Mfuzz分析锁定肝紫模块与脾红模块随龄正向或负向漂移；跨种比较显示树鼩在中年反转V型表达轨迹上与人共享基因数远超小鼠，Hmox1、Prkaa1等基因年龄趋势在小鼠中甚至与人相反，说明树鼩保留更多人样转录时钟。
2.5 D+Q对肝脏功能与转录的改善：老年树鼩给药后虽血清指标未显著扭转，但肝转录重编程明显，促纤维化TGF-β、MAPK与脂质沉积相关通路下调，DNA修复增强，Adirf、Aqp7等衰老促进基因受抑，组织学脂肪变与纤维化减轻。
2.6 多组织衰老通路经D+Q重编程：主动脉、肾、肺、脾整合分析显示D+Q抑制炎症与表观调控网络，恢复细胞周期、氧化应激应答与基因组稳定（如Xrcc4、Hus1激活）；雌性响应更显著。与小鼠公开数据比，树鼩D+Q差异基因更大量重叠人衰老特征，转化一致性更优。
讨论与结论翻译：该研究提供多维证据确立树鼩为可行的衰老与年龄疾病替代模型。除近灵长类亲缘外，其重现细胞衰老、组织退化、系统炎症与转录重编程等核心标志，并对senolytic有疗效响应。小鼠虽便捷但进化偏远，树鼩介于啮齿与灵长类之间，兼具规模性与近人性。D+Q可逆转分子层面改变，但功能与结构恢复需更久疗程，提示分子获益先于表型修复。局限包括基因组注释不全、抗体工具稀缺与无转基因系。总之，树鼩凭借进化近缘、人样表型与治疗响应，可桥接临床前发现与临床转化，推动老年科学（geroscience）研究。
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把D+Q干预结果整理成学术审稿意见 对比树鼩与小鼠衰老模型的转化价值 把D+Q干预结果整理成学术审稿意见 对比树鼩与小鼠衰老模型的转化价值
