《Cancer Science》：Landscape and Time Course of Comprehensive Genomic Profiling Use in Japanese Patients With Cancer: A Retrospective Study
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综合基因组谱（comprehensive genomic profiling, CGP）是晚期实体瘤的标准诊疗手段。目前关于其真实世界应用模式及指导治疗时间进程的证据有限。日本研究人员利用C-CAT注册登记系统2019年6月1日至2025年8月23日的数据，对
综合基因组谱（comprehensive genomic profiling, CGP）是晚期实体瘤的标准诊疗手段。目前关于其真实世界应用模式及指导治疗时间进程的证据有限。日本研究人员利用C-CAT注册登记系统2019年6月1日至2025年8月23日的数据，对晚期或转移性实体瘤患者CGP检测的真实世界效用进行了回顾性评估。研究人员评估了接受专家小组（expert panel, EP）推荐基因组匹配治疗的患者比例，并将其总生存期（overall survival, OS）与未接受基因组匹配治疗的患者进行比较。研究纳入接受CGP检测的89,552例患者，中位年龄64.0岁（四分位距：54.0–72.0岁），其中胰腺癌（13,827例；15.4%）和结直肠癌（11,322例；12.6%）为最常见瘤种。在80,185例患者中，EP审查期间以参考信息形式呈现的系统生成匹配治疗方案被识别，其中77,337例（96.4%）接受EP审查，37,245例（46.4%）获得新治疗推荐，7,124例（8.9%）启动EP推荐治疗。在2,049例新发现伴随诊断（companion diagnostic, CDx）相关可靶向改变的患者中，319例（15.6%）接受匹配治疗。在总体队列及各瘤种中，接受匹配治疗的患者OS较其他患者更长（中位OS：538天 vs. 356天）。OS因CGP检测前最终治疗线数而异，在胆道癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌中，较早治疗线数与较长生存相关。这些发现凸显了及时实施CGP以最大化精准肿瘤学（precision oncology）影响的重要性。试验注册：日本临床试验注册系统标识符：jRCT1030250365
癌症基因组医学（cancer genomic medicine, CGM）已成为优化癌症治疗的主要驱动力，综合基因组谱（comprehensive genomic profiling, CGP）技术通过识别可操作基因突变，为分子靶向治疗提供依据。在日本，基于下一代测序（next-generation sequencing, NGS）的CGP检测自2019年6月起纳入国民健康保险（National Health Insurance, NHI），但其报销严格限定于已完成或预期完成标准治疗（standard of care, SoC）的晚期实体瘤患者，以及无SoC的罕见癌症患者。同时，NHI强制要求由分子肿瘤委员会即专家小组（expert panel, EP）审查CGP结果并推荐匹配靶向治疗以供全额报销。这些政策导致患者在CGP检测前往往需接受多次伴随诊断（companion diagnostic, CDx）检测以确定靶向治疗资格，形成多步骤诊断流程，可能延误及时给予基因组匹配治疗。此外，已完成SoC的患者常因身体状况恶化或治疗线数限制而无法入组临床试验。既往日本真实世界研究显示，CGP虽频繁识别可操作改变，但仅12%–24%患者最终接受匹配治疗，且接受匹配治疗者临床结局更优，然而关于总生存期（overall survival, OS）的比较证据仍然有限，特别是按CGP检测前治疗线数进行分层时。因此，研究人员旨在利用全国先进治疗癌症基因组学中心（Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics, C-CAT）注册登记系统数据，评估真实世界CGP应用格局和检测时患者状况，描述CGP前后可靶向改变及治疗使用情况，并比较接受EP推荐治疗与未接受患者的OS。
基于上述背景，研究人员开展了一项回顾性观察研究，纳入2019年6月1日至2025年8月23日期间在C-CAT注册登记的89,552例晚期或转移性实体瘤患者。研究得出关键结论：尽管CGP检测可识别大量可操作改变并产生新的治疗推荐，但实际启动EP推荐治疗的患者比例极低，存在基因组检测与临床应用之间的显著差距；然而，接受EP推荐基因组匹配治疗的患者OS显著长于未接受者，且在胆道癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌等特定瘤种中，CGP检测时机（治疗线数）显著影响生存结局。该研究表明，及时实施CGP检测对于最大化精准肿瘤学（precision oncology）的真实世界影响至关重要，支持将CGP作为一线检测策略以简化临床流程并加速治疗选择。
本研究为回顾性观察研究，数据来源于日本全国C-CAT注册登记系统，该系统收集所有由NHI覆盖的CGP检测患者的基因组和临床信息。研究人员从C-CAT注册系统中识别患者，排除无CGP检测结果或随访数据者后纳入分析。研究定义三个关键时间点：C-CAT注册日期（设为起始时间）、EP审查日期和EP审查后治疗启动日期。主要结局指标为OS，定义为从注册日期至死亡。统计分析采用SAS软件（版本9.4），分类变量以频数和百分比表示，连续变量以例数、均值、标准差、中位数和四分位距（interquartile range, IQR）表示。生存分析使用Kaplan–Meier（KM）法估计中位生存时间，通过时间依赖性Cox比例风险模型评估接受EP推荐治疗与OS的关联，并将CGP前最终治疗线数作为固定协变量以调整既往治疗史带来的混杂。针对永生时间偏倚（immortal time bias），将EP推荐治疗视为时间依赖性协变量。缺失日期按月15日插补，月份缺失时仅使用年份计算。
研究结果部分如下。研究队列方面，研究人员通过回顾性筛选C-CAT注册登记数据，从101,231例患者中排除11,679例无CGP检测结果或随访数据者后，纳入89,552例患者，发现胰腺癌（15.4%）和结直肠癌（12.6%）为最常见瘤种。患者特征、临床状态和CGP检测前的治疗情况方面，研究人员通过描述性统计发现，研究人群中位年龄64.0岁，多数患者在注册时已发生转移（89.1%），ECOG体力状况评分（ECOG PS）为0、1和≥2的患者分别占58.8%、35.2%和3.9%，且CGP检测前多已接受多线治疗，其中五线及以上治疗占14.9%。CGP检测后的药物治疗方面，研究人员通过追踪CGP检测后的治疗路径发现，在80,185例有系统生成匹配治疗方案作为参考信息的患者中，仅7,124例（8.9%）启动EP推荐治疗，未接受推荐的最常见原因包括替代化疗（24.0%）和主治医师临床决策（19.0%）。CGP检测前后的癌症特征和治疗决策方面，研究人员通过比较CGP前后检测状态发现，44,313例（49.5%）患者至少具有1种CDx相关信息，且CGP新识别至少1种基因改变且CGP前CDx状态为阴性、不确定或未检测的2,049例患者中，仅319例（15.6%）接受匹配治疗，最常见新识别改变为KRAS（9.5%）、EGFR（6.9%）和FGFR2融合基因（1.6%）。CGP检测后EP推荐和治疗实施的时间方面，研究人员通过时间进程分析发现，全癌种中注册至启动EP推荐治疗的中位时间为75天，43.1%的患者在EP审查后超过60天才启动治疗。生存结局方面，研究人员通过KM生存分析和时间依赖性Cox模型发现，接受EP推荐治疗的患者OS consistently 长于未接受者，总体队列中位OS差异达182天；且OS因CGP前最终治疗线数而异，在胆道癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌中，较早治疗线数与较长生存相关。
在讨论部分，研究人员总结了本研究的临床意义。他们指出，虽然约半数患者基于CGP结果接受EP治疗推荐，但仅有限比例启动这些治疗，反映了基因组检测与临床应用之间的持续差距。接受EP推荐治疗的患者OS显著延长，凸显了CGP检测的临床价值，且在标准治疗选择有限的胆道癌、胰腺癌和甲状腺癌等瘤种中，当CGP在较早治疗线数进行且发现匹配治疗时，生存获益更为明显。研究同时显示，CGP可在CDx状态阴性、不确定或未检测的患者中识别额外可靶向改变，且多数CDx已识别的改变可被CGP一致确认，支持将CGP作为一线检测策略以消除多次单独CDx检测的需求并加速治疗实施。然而，从注册到治疗启动的中位间隔75天可能损害临床结局。研究存在回顾性设计固有的报告偏倚、数据缺失、治疗选择的混杂指示以及永生时间偏倚等局限性，尽管时间依赖性Cox模型提示生存获益并非 solely 由永生时间偏倚解释。最终研究结论认为，CGP检测在通过基因组匹配治疗时显示明确临床获益，但将基因组发现转化为治疗仍受物流和系统障碍限制，仅有少数具有可操作突变的患者接受靶向治疗；先行进行CGP检测可简化临床流程，总体而言，及时实施CGP是最大化精准肿瘤学真实世界影响的关键。
