卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤，晚期患者的5年生存率因高复发率和获得性耐药而持续处于较低水平。尽管手术和化疗取得了进展，但在将对该肿瘤复杂分子异质性的理解转化为有效、持久的治疗方面仍存在关键差距。本文系统剖析了驱动卵巢癌发病机制的关键信号通路的最新进展，包括Notch、HER2、DNA损伤修复（DDR）、PI3K/AKT/mTOR和血管生成（VEGF）通路，并批判性评估了相应靶向治疗的临床进展。研究人员特别关注肿瘤微环境（TME）内的调控网络以及通路间串扰导致治疗耐药的机制。本文综合了新型药物如PARP抑制剂（奥拉帕利和尼拉帕利）、抗体药物偶联物（如T-DXd）和抗血管生成治疗（贝伐珠单抗）的临床研究结果，同时分析了原发性和获得性耐药的挑战。通过将基础通路生物学与新兴临床数据相结合，本文为推进精准医学和开发合理的联合疗法以改善这一毁灭性疾病患者的预后提供了战略性框架。
**1 引言**
卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。全球癌症统计数据显示，每年新诊断卵巢癌病例超过310,000例，同期死亡人数超过200,000例。流行病学分析确认了这一高疾病负担，其发病率和死亡率在女性生殖系统恶性肿瘤中位居前列。卵巢癌发病呈现明显的年龄分布特征，发病率最高的年龄段为50-79岁，主要为绝经后女性。然而，某些特定类型如生殖细胞肿瘤也可发生于年轻女性甚至儿童。流行病学研究已确定多个危险因素，包括未产、晚育、初潮早或绝经晚、乳腺癌易感基因（BRCA）突变、Lynch综合征、子宫内膜异位症、肥胖等。
卵巢癌是一组高度异质性疾病，发病机制复杂。其可起源于卵巢本身或卵巢相关组织如输卵管和腹膜。不同亚型在分子特征、临床行为和治疗反应方面存在显著差异。从组织学分类角度，卵巢癌主要包括上皮性卵巢癌、生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤，其中上皮性卵巢癌约占90%。上皮性卵巢癌可进一步分为高级别浆液性癌（HGSC）、子宫内膜样癌、透明细胞癌和黏液性癌等亚型。其中HGSC约占70%-80%，子宫内膜样癌约占10%，透明细胞癌约占10%，黏液性癌约占3%-5%。近年来上皮性卵巢癌的分类体系逐步完善，最具影响力的是基于分子特征、临床行为和病理特征的二元分类模型，将上皮性卵巢癌分为Type I和Type II两大类。Type I卵巢癌通常生长缓慢，多为低级别肿瘤，包括低级别浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和黏液性癌，常从良性或交界性肿瘤发展而来，与KRAS、PTEN和ARID1A等特定驱动基因突变相关，临床预后相对较好。Type II卵巢癌则具有高度侵袭性，主要为高级别肿瘤，以HGSC为主，通常起源于输卵管远端上皮细胞或卵巢表面上皮的直接恶性转化，常与TP53突变和高基因组不稳定性相关，诊断时多处于晚期，进展迅速，预后较差。该分类模型有助于理解卵巢癌的发病机制。
卵巢癌起病隐匿。临床上多数早期病例表现为腹胀、消化不良等非特异性症状，容易被忽视。加之缺乏有效的筛查手段，约70%的患者在III期或IV期才被诊断。由此可见，卵巢癌预后较差，其发病率和死亡率在女性生殖系统恶性肿瘤中位居前列，这一严峻的临床现实使卵巢癌成为全球女性健康的重大威胁。因此，越来越多的研究聚焦于探索卵巢癌的治疗方法。治疗卵巢癌时需综合考虑其病理类型、分子特征、患者年龄和生育需求、肿瘤负荷及转移状态。目前临床标准治疗仍以肿瘤细胞减灭术联合铂类化疗为主。尽管初始治疗反应率较高，但约70%的患者最终会复发并产生铂耐药。这些患者预后极差，中位无进展生存期（PFS）为3-4个月，中位生存期不超过12个月。更严重的是，铂耐药卵巢癌的二线治疗选择极为有限且可能产生严重副作用，凸显了开发新治疗策略的紧迫性。
过去几十年来，大量临床前研究和临床试验筛选了潜在药物候选物，包括单药或联合治疗方案，或优化现有化疗方案。尽管取得了一些进展，但抗癌药物研发领域的突破仍不充分，需要进一步探索。近年来，多项基础研究表明卵巢癌中存在多个信号通路组分的调控异常，这些异常激活的信号通路在肿瘤增殖、转移和耐药发展中起关键作用。因此，深入分析这些参与卵巢癌发展的失调通路可能为新治疗策略的开发提供重要依据。令人鼓舞的是，一些基于卵巢癌关键信号通路的创新药物，如聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂和免疫检查点抑制剂，已在临床试验中显示出有希望的疗效。
本文系统描述了卵巢癌中重要信号通路的基本特征，如Notch信号通路、人表皮生长因子受体2（HER2）相关通路和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）信号通路，以及它们在重塑肿瘤微环境（TME）中的作用。此外，本文还深入分析了这些通路通过调控细胞周期、凋亡抵抗、上皮-间充质转化（EMT）和血管生成促进卵巢癌进展的具体分子机制。在治疗策略方面，本文重点关注基于信号通路的靶向药物开发进展，包括小分子抑制剂、单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADCs）和PARP抑制剂等靶向药物的临床应用效果和耐药机制。此外，本文还讨论了靶向治疗与PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗联合使用的研究进展，为卵巢癌临床治疗策略提供依据。同时，本文总结了一些目前处于临床前研究和临床试验阶段的创新疗法，为开发更有效、更精准的卵巢癌治疗方案提供理论基础和转化研究方向。
**2 卵巢癌关键信号通路及其调控机制与治疗靶向**
本节系统审视卵巢癌中失调的主要信号通路。对于每条通路，首先描述其基本生物学和致癌作用，然后详述其对肿瘤进展、转移和免疫调节的具体贡献，最后回顾已开发的靶向治疗策略。
**2.1 Notch信号通路**
**2.1.1 Notch信号通路的基本特征**
Notch信号通路作为高度保守的细胞间通讯系统，在多种生理和病理过程中发挥关键作用。该通路的核心组分包括哺乳动物中的四个Notch受体（Notch1、2、3和4）、五个配体（Jagged1、Jagged2、Dll1、Dll3和Dll4）及下游效应分子。Notch受体在内质网中以无活性单肽前体形式合成，随后由弗林蛋白酶样反式高尔基网络酶催化进行第一次蛋白水解切割（S1），形成由N端配体可及的Notch胞外亚基（NEC）和C端Notch跨膜片段（NTM）组成的异二聚体。Notch信号通路的激活始于配体与受体结合，此相互作用诱导构象变化，随后由解整合素和金属蛋白酶（ADAM）家族（如ADAM10或ADAM17）进行第二次切割（S2），释放胞外亚基并产生膜相关Notch胞外截短（NEXT）中间体。接着，γ-分泌酶复合物介导第三次切割（S3），释放Notch受体胞内结构域（NICD）。NICD转位入核后与转录因子CSL结合，将共抑制复合物转化为转录激活复合物。该复合物包含NICD、CSL、Mastermind样蛋白（MAML）、Ski相互作用蛋白（SKIP）和p300，激活HES家族蛋白、HEY、cyclin D1/D3和HER2等下游靶基因的转录，从而调控细胞命运决定、增殖、分化和存活等基本生命过程。
在肿瘤生物学领域，Notch信号通路表现出显著的双重调控特性，既是癌症的促进因素，在某些情况下也可作为肿瘤发展的抑制因素。这种"双刃剑"效应高度依赖于特定的细胞环境、Notch受体/配体亚型和肿瘤类型。研究表明Notch通路的异常激活与多种恶性肿瘤的进展密切相关，其机制涉及诱导EMT、肿瘤血管生成、维持癌症干细胞特性和重塑免疫微环境等多个方面。
在卵巢癌中，Notch信号通路的过度激活已被证明与肿瘤发展、化疗耐药和不良预后显著相关。研究发现Notch受体和配体在卵巢癌中的表达模式呈现高度异质性。与正常卵巢组织相比，卵巢癌组织中Notch1、Notch3和配体Jagged1的表达水平显著上调。已证实Notch信号通路通过多种机制参与卵巢癌的恶性进展。例如，Gorji-Bahri等发现卵巢癌细胞外基质中的糖蛋白软骨寡聚基质蛋白（COMP）可通过增强Notch3-Jagged1相互作用激活Notch3受体，从而诱导卵巢癌细胞EMT并促进肿瘤侵袭和转移。此外，Notch信号通路通过调控肿瘤干细胞标志物如NANOG、OCT4、CD44和CD117的表达维持卵巢癌细胞的干细胞特性，增强其自我更新能力和治疗耐药性。更重要的是，Notch信号通路与其他关键致癌通路之间的串扰进一步增加了其在卵巢癌中的调控复杂性。研究表明Notch信号通路可与PI3K/AKT、NF-κB和Wnt/β-catenin等多个信号通路形成正反馈或负反馈调控环路，共同构成精细复杂的调控网络。例如，Notch信号与Wnt/β-catenin通路的协同激活促进卵巢癌细胞的增殖和迁移。这使得Notch通路成为卵巢癌治疗中极具吸引力的干预靶点。
由此可见，Notch信号通路在卵巢癌发展中发挥重要作用。此外，研究发现该通路还可调控卵巢癌的免疫微环境，影响肿瘤增殖和转移。
**2.1.2 Notch信号通路调控卵巢癌免疫微环境的作用**
卵巢癌的TME具有高度免疫抑制特征，在很大程度上介导了肿瘤免疫逃逸和免疫治疗耐药。近年来，越来越多的研究揭示了Notch信号通路在塑造免疫抑制微环境中的关键作用，特别是其通过调控多种免疫细胞功能状态影响抗肿瘤免疫应答的机制。
肿瘤相关中性粒细胞（TANs）和调节性T细胞（Tregs）在卵巢癌免疫微环境中发挥复杂而关键的作用。研究表明TANs具有双重调控特性：一方面通过血管生成和T细胞抑制促进肿瘤进展，另一方面具有转化为抗肿瘤表型的可塑性。Tregs可通过分泌免疫抑制因子抑制抗肿瘤免疫应答，从而促进肿瘤发展。此外，Tregs在卵巢癌免疫逃逸中发挥核心作用。最近一项研究发现JAG2+ TAN细胞通过JAG2配体与T细胞表面的Notch1受体相互作用，激活下游RBPJ依赖性转录程序，驱动免疫抑制性eTreg细胞的产生。这一发现首次将中性粒细胞、Notch信号和Tregs三个关键要素联系起来，建立了"JAG2+ TAN-Notch1-eTreg"免疫抑制轴的概念。
Notch信号通路还通过多种机制参与其他免疫细胞的调控。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是TME中发挥重要作用的细胞类型，包括促肿瘤的M2型和抗肿瘤的M1型。M2型细胞通过介导血管生成和免疫抑制等过程促进肿瘤进展。研究表明Notch激活促进其向M2型极化，增强免疫抑制因子的分泌。在髓源性抑制细胞（MDSCs）中，Notch信号通过上调活性氧（ROS）和精氨酸酶1（ARG1）表达增强T细胞抑制功能，而在树突状细胞（DCs）中，Notch调控影响其成熟状态和抗原呈递能力。
因此，Notch信号通路通过调控多种类型免疫细胞促进卵巢癌免疫抑制微环境的形成，最终促进卵巢癌细胞的增殖和转移。
**2.1.3 Notch信号通路的临床靶向治疗**
随着对Notch信号通路在卵巢癌中作用认识的深入，各种靶向干预策略正从实验室向临床转化，为提高卵巢癌治疗效果提供了新的可能性。这些策略包括小分子抑制剂、抗体药物、联合治疗方案和基于生物标志物的精准治疗，靶向Notch信号通路的不同环节以干预其异常激活和下游效应。
**2.1.3.1 小分子抑制剂**
在小分子抑制剂的开发中，靶向Notch信号通路不同节点的化合物各有特点。
γ-分泌酶抑制剂（GSIs）是最早开发的可靶向Notch通路的广谱抑制剂。GSIs通过阻断γ-分泌酶的最后切割步骤抑制Notch受体激活，从而完全阻断所有Notch信号传导。因此，GSIs抑制卵巢癌细胞的增殖并增强其对铂类药物的敏感性。代表性药物如LY3039478在临床前卵巢癌模型中已证明具有抑制肿瘤生长和增强化疗敏感性的功效。此外，Groeneweg等指出GSI联合紫杉醇治疗可抑制铂耐药卵巢癌的增殖和进展。因此，靶向Notch通路的疗法在卵巢癌的初始治疗和复发阶段具有重要临床价值。然而，GSI对Notch通路的广泛抑制常导致剂量限制性副作用如胃肠道毒性，在一定程度上限制了其临床应用。为克服这一问题，需要开发间歇给药方案或局部递送系统，在维持抗肿瘤活性的同时减少毒性。
选择性Notch抑制剂的开发是另一个重要方向。研究表明靶向Notch3可增加肿瘤对紫杉醇（PTX）和铂类药物的敏感性。Xu等发现多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）安罗替尼可通过抑制Notch2表达和卵巢癌细胞干性特征显著增强卵巢癌细胞对顺铂的敏感性。在该研究中，安罗替尼降低了卵巢癌细胞中Notch2和干细胞标志物OCT4和NANOG的表达，抑制了肿瘤球形成。此外，安罗替尼与顺铂联合显示出协同抗肿瘤作用。这些发现为老药再利用提供了见解，并提示不同Notch亚型在卵巢癌中可能具有独特功能，需要进一步深入研究。
除上述抑制剂外，靶向Notch信号通路下游效应分子的干预可能代表一种相对新颖的策略。例如，靶向Notch转录复合物组分或调控Notch受体糖基化或膜定位的化合物可能提供更精确的Notch信号控制。这些方法可能克服现有Notch靶向药物的局限性，但其可行性需要大量基础和临床研究来证实。
**2.1.3.2 靶向Notch配体或受体的特异性抗体**
除小分子抑制剂外，靶向Notch通路特定组分的抗体药物也显示出有前景的治疗潜力。由于不同Notch受体和配体在卵巢癌中发挥非冗余作用，特异性靶向致病亚型如JAG2或Notch3可提高治疗精准度并减少副作用。在临床前研究中，抗JAG2抗体有效阻断了JAG2+ TAN介导的eTreg分化，恢复了CD8+ T细胞功能，且不诱导GSI常见的胃肠道毒性。
靶向Notch3受体的干预是另一个有前景的方向。如前所述，COMP可通过增强Notch3-Jagged1相互作用激活Notch3信号通路，驱动卵巢癌EMT和转移。因此，抗Notch3抗体可能有效阻断该通路，抑制肿瘤侵袭和扩散。目前已开发出多种抗Notch3抗体药物，如tarextumab（OMP-59R5）。卵巢癌，特别是COMP高表达亚型，可能成为其关键适应症之一。
确切地说，抗体药物的联合使用也值得探索。靶向双特异性抗体可能协同抑制卵巢癌的增殖和转移，但这一假设需要进一步研究证实。
**2.1.3.3 Notch抑制剂与免疫治疗的联合应用**
基于对Notch信号通路调控免疫微环境机制的深入理解，Notch抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合已成为克服卵巢癌免疫治疗耐药的有前景的策略。
研究已证实，在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中，JAG2+ TANs通过Notch信号诱导免疫抑制性eTreg分化，这是PD-1/PD-L1抑制剂单药疗效有限的关键机制之一。在该研究中，Notch抑制剂LY3039478或抗JAG2单克隆抗体与PD-1阻断剂联合显示出显著的协同效应。结果表明，联合治疗组肿瘤浸润eTreg比例显著降低，而CD8+ T细胞浸润和活性增强。重要的是，肿瘤生长抑制率显著高于单药组。这种联合治疗策略通过同时缓解Notch介导的固有免疫抑制和PD-1介导的适应性免疫抑制，有望突破卵巢癌免疫微环境的双重屏障。
因此，Notch抑制剂与免疫治疗的联合使用是提高卵巢癌治疗效果的有前景的方法，但仍需进一步研究证实其有效性。
从以上可以看出，靶向Notch信号通路在卵巢癌治疗中具有重要意义，因为其在肿瘤发展、化疗耐药和转移中发挥关键作用。一些临床前动物实验和临床试验已证实，Notch通路抑制剂单独或联合免疫治疗可抑制肿瘤细胞生长、增强化疗敏感性并逆转免疫抑制微环境。尽管存在剂量相关毒性等挑战，靶向Notch通路为改善难治性卵巢癌的治疗效果提供了新方向。
**2.2 HER2信号通路**
近年来，HER2信号通路在卵巢癌发展、转移和治疗耐药中的作用日益受到关注。作为表皮生长因子受体（EGFR）家族的重要成员，HER2的异常激活可通过多条下游信号通路促进肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和转移。
**2.2.1 HER2的生物学特征及其在卵巢癌中的表达**
HER2又称ERBB2，是由胞外结构域（ECD）、亲脂性跨膜区和具有酪氨酸激酶活性的胞内结构域（ICD）组成的185 kD跨膜受体酪氨酸激酶，是EGFR家族的重要成员。EGFR家族包括四个密切相关的受体：EGFR（HER1/ERBB1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）。与其他家族成员不同，HER2没有已知的直接配体，其激活主要通过两种机制：一是与其他家族成员形成异二聚体，二是通过ECD蛋白的蛋白水解切割。HER2激活启动多条下游信号通路，包括Ras/Raf/MAPK信号通路、PI3K/Akt/mTOR信号通路和JAK/STAT信号通路，从而调控细胞增殖、分化、迁移、存活和血管生成等关键生物学过程。
在卵巢癌中，HER2表达呈现显著异质性。值得注意的是，HER2表达在不同组织学类型的卵巢癌之间也可能存在显著差异，与其他类型相比，HER2过表达在卵巢透明细胞癌中相对少见。研究表明HER2过表达与卵巢癌的恶性进展密切相关，HER2过表达患者可能具有更高的临床分期和更频繁的淋巴结转移。此外，HER2表达状态还具有重要的预后价值，HER2过表达患者通常表现出更短的PFS和总生存期，使其成为预测卵巢癌患者不良预后的潜在标志物。
HER2检测方法的演变也反映了对该疾病认识的深化。多项研究报道了不同研究中卵巢癌患者HER2过表达率的显著差异，其中一些差异源于检测方法和评估标准的不一致。随着技术的进步，目前主要通过免疫组织化学（IHC）检测HER2蛋白表达水平，通过荧光原位杂交（FISH）检测HER2基因扩增状态。然而，卵巢癌中HER2的检测面临独特挑战。Carvajal-Hausdorf等的研究表明，约42%的浆液性卵巢癌患者表现出高HER2 ICD水平和低ECD水平。这种独特的表达模式可能导致靶向ECD的传统检测方法低估HER2的实际激活状态，部分解释了靶向HER2 ECD的单克隆抗体如曲妥珠单抗在部分卵巢癌患者中疗效有限的原因。这一发现提示，针对HER2 ICD的靶向治疗如小分子TKIs，或与ECD靶向药物联合使用，可能为这些患者提供更全面的信号阻断。
**2.2.2 HER2信号通路激活在卵巢癌中产生的下游效应**
HER2信号通路在卵巢癌发展和治疗耐药中发挥复杂而关键的作用。当HER2被激活时，主要通过Ras/Raf/MAPK通路、PI3K/Akt/mTOR通路、STAT信号通路和p38MAPK-MMP-2通路等核心下游通路发挥致癌作用。
Ras/Raf/MAPK通路是HER2信号转导的主要通路之一。HER2激活后通过衔接蛋白GRB2和SOS促进Ras GTP酶活化，进而依次激活Raf、MEK和ERK等激酶。活化的ERK转位入核，调控多种转录因子活性，最终促进细胞周期进展和增殖。在卵巢癌中，HER2过表达显著增强MAPK信号通路活性，不仅加速肿瘤细胞增殖，还与化疗耐药密切相关。研究表明HER2介导的MAPK通路持续激活可导致卵巢癌细胞对紫杉醇等常用化疗药物产生耐药。
PI3K/Akt/mTOR通路是HER2调控的另一关键信号通路。激活后HER2直接结合或招募PI3K，催化PIP2转化为PIP3，从而激活PDK1和Akt。活化的Akt通过磷酸化mTOR等多个下游靶蛋白抑制凋亡并促进细胞存活。在卵巢癌中，HER2过表达常伴随PTEN的缺失或突变，PTEN是负调控PI3K/Akt通路的重要抑癌基因，进一步放大Akt信号从而促进肿瘤细胞存活和耐药。
STAT信号通路在HER2驱动的卵巢癌进展中同样不可或缺。HER2激活可磷酸化STAT家族蛋白特别是STAT3，促进STAT二聚体形成并转位至细胞核，调控特定靶基因表达，最终促进卵巢癌细胞的增殖和转移。
p38MAPK-MMP-2通路介导HER2促进肿瘤侵袭和转移的过程。研究表明HER2激活可上调p38MAPK活性，从而增加基质金属蛋白酶MMP-2的表达，最终导致细胞外基质降解和卵巢癌细胞侵袭能力增强。实验证实抑制HER2可显著降低MMP-2/TIMP-2比值并降低卵巢癌细胞的迁移和侵袭潜能。
从以上可以看出，HER2信号通路可通过调控多条下游信号通路促进卵巢癌的生长和侵袭。HER2过表达可能与卵巢癌患者的不良预后密切相关。
**2.2.3 靶向HER2的临床治疗：单克隆抗体、ADCs和TKIs**
**2.2.3.1 单克隆抗体治疗**
曲妥珠单抗是首个获批用于HER2阳性乳腺癌治疗的靶向药物。曲妥珠单抗通过结合HER2的ECD IV结构域，抑制下游信号激活并诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。迄今为止，大量研究已证实曲妥珠单抗在卵巢癌治疗中的疗效。例如，Cong等指出曲妥珠单抗可通过阻断细胞增殖和促进凋亡抑制肿瘤生长，为卵巢癌治疗提供了潜在新策略。此外，一项I期临床试验发现一例卵巢癌患者在接受曲妥珠单抗联合阿螺旋霉素盐酸盐治疗后，腹水和胸腔积液完全消退，持续24.8个月。然而，与乳腺癌相比，曲妥珠单抗在卵巢癌中的疗效相对有限，单药治疗的客观缓解率（ORR）较低。这可能与卵巢癌中HER2表达水平总体低于乳腺癌有关。在一项II期试验中，Bookman等证明由于HER2过表达罕见且HER2过表达患者中客观缓解率低，曲妥珠单抗单药治疗复发性卵巢癌的疗效有限。
帕妥珠单抗是另一种HER2靶向单克隆抗体，结合HER2的ECD II结构域，主要抑制HER2与ERBB家族其他成员特别是HER3的二聚化。既往研究表明帕妥珠单抗是卵巢癌的可行治疗选择。例如，Agus等在I期临床研究中证实帕妥珠单抗通过抑制二聚化可能是一种可行的抗癌策略。此外，Gordon等指出帕妥珠单抗在晚期难治性卵巢癌患者中耐受性良好。另一项研究结果表明吉西他滨联合帕妥珠单抗组的客观缓解率为13.8%，显著高于安慰剂对照组的4.6%。因此，帕妥珠单抗可能增强吉西他滨在铂耐药卵巢癌中的疗效。然而，一项II期试验表明在铂敏感卵巢癌患者中，在卡铂为基础的化疗中加入帕妥珠单抗未能显著改善PFS。与曲妥珠单抗相比，帕妥珠单抗在HER2低表达肿瘤中可能更具优势，因为其抑制HER2二聚化并不完全依赖HER2表达水平。
靶向药物联合策略为提高单克隆抗体疗效提供了方向。临床前研究表明曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合产生协同效应，在HER2高表达和低表达卵巢癌细胞中均表现出比任一单药更强的生长抑制作用。这是因为两种抗体靶向HER2的不同表位，实现更全面的信号阻断。在一例病例报告中，一例ErbB2扩增的IV期HGSOC患者在化疗耐药后接受曲妥珠单抗-帕妥珠单抗联合治疗（无同步化疗），结果显示36个月后转移病灶缩小，证明了双靶向治疗的长期获益潜力。
总之，单克隆抗体单独或与其他疗法联合可通过靶向卵巢癌细胞表面的HER2发挥治疗作用，这已在一些试验中得到证实。单克隆抗体可能改善卵巢癌的精准治疗格局。随着技术的进步，ADCs在卵巢癌治疗中也显示出前景。
**2.2.3.2 ADCs**
ADCs由三个关键组分构成：靶向特定抗原的单克隆抗体、杀伤细胞的细胞毒性药物以及共价连接二者的化学连接子。ADCs通过利用抗体将强效细胞毒性药物特异性递送至HER2阳性肿瘤细胞，将靶向性与细胞毒性相结合，显著提高治疗指数。近年来，多种抗HER2 ADCs在卵巢癌治疗中展现出突破性疗效。
曲妥珠单抗美坦新（T-DM1）是将曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1偶联的ADC。其作用机制始于与HER2受体结合形成复合物，通过受体介导的内吞作用内化。该药物独特的不可逆连接子设计使其在血液和TME中保持稳定，仅在溶酶体中经抗体部分降解后释放活性DM1。游离DM1代谢物抑制微管聚合，最终诱导靶细胞凋亡。目前T-DM1已获批用于HER2阳性乳腺癌。此外，T-DM1正逐步应用于卵巢癌。研究表明T-DM1在HER2过表达卵巢癌中表现出显著的肿瘤抑制作用。然而，T-DM1治疗肿瘤可能导致耐药并存在一定毒性问题如血小板减少和肝毒性。
曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd，DS-8201a）是靶向HER2的ADC，由曲妥珠单抗、可裂解GGFG肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂（DXd）组成。进入肿瘤细胞后，T-DXd释放DXd，该小分子可穿透邻近细胞膜并通过诱导DNA损伤发挥抗肿瘤作用。T-DXd已获批用于治疗不可切除或转移性HER2阳性实体瘤的成年患者。令人惊讶的是，T-DXd对HER2低表达肿瘤也有效。T-DXd在卵巢癌中的应用目前正在探索中。在Kong等的病例研究中，一例HER2阳性卵巢透明细胞癌患者接受T-DXd治疗后表现出独特的临床反应。因此需要进一步的实验研究来探索该药物在卵巢透明细胞癌中的潜在治疗价值。另一项研究表明T-DXd有潜力成为治疗原发性和转移性HER2过表达HGSOC和OCCC的有效ADC。
曲妥珠单抗多卡霉素（SYD985）是一种新型HER2靶向ADC，由抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗与细胞毒性药物多卡霉素偶联而成，能够特异性靶向HER2阳性肿瘤细胞。该药物将曲妥珠单抗与多卡霉素结合，特异性识别和结合DNA沟槽，从而产生独特的细胞毒性效应并诱导肿瘤细胞死亡。Nadal-Serrano等指出SYD985可尝试用于治疗对T-DM1耐药的肿瘤。此外，SYD985在HER2低表达肿瘤中也可能表现出抗肿瘤活性，但需要进一步研究证实。目前一些研究正在关注使用SYD985治疗HER2表达的卵巢癌。临床前研究表明SYD985在HER2/Neu表达的卵巢癌肉瘤中表现出显著抗肿瘤活性。令人惊讶的是，SYD985还可抑制HER2/Neu表达的上皮性卵巢癌的进展。目前SYD985在卵巢癌中的临床数据仍处于早期阶段，但初步结果显示出良好前景。
此外，还有一些新开发的ADCs如RC48和JSKN003可能对HER2阳性卵巢癌的治疗具有前景。RC48是一种ADC，其结构包括人源化抗HER2单克隆抗体赫妥珠单抗，通过可裂解连接子与细胞毒性药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE）共价连接。有学者提出RC48可抑制卵巢癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤的发展。此外，JSKN003作为HER2双特异性ADC可能为铂耐药卵巢癌提供新的治疗选择。
ADC通过将细胞毒性药物靶向递送至肿瘤细胞，在卵巢癌治疗中展现出巨大前景，从而提高疗效并减少全身毒性。目前一些ADCs已在临床试验中证明具有抗肿瘤活性，特别是对铂耐药患者显示出潜在价值。未来随着靶点优化、连接子技术改进和联合策略（如与PARP抑制剂或免疫治疗联合给药）的探索，ADCs有望成为卵巢癌精准治疗的重要选择。
**2.2.3.3 小分子TKIs**
TKIs是一类靶向抑制酪氨酸激酶活性的抗癌药物。已证明TKIs通过阻断异常激活的激酶信号通路如EGFR和血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和血管生成。在HER2阳性卵巢癌中，小分子TKIs通过抑制HER2酪氨酸激酶活性阻断下游信号转导。
拉帕替尼是可逆性EGFR/HER2双重TKI，是治疗乳腺癌的有前景药物。在卵巢癌中，拉帕替尼可通过抑制HECTD3表达增强卵巢癌细胞对卡铂的敏感性。因此拉帕替尼与卡铂联合可显著提高抗肿瘤疗效，为浆液性卵巢癌提供新的治疗选择。此外，拉帕替尼还可增强紫杉醇耐药细胞的化疗敏感性。
阿法替尼和来那替尼是不可逆性泛HER家族抑制剂，同时靶向EGFR、HER2和HER4。阿法替尼用于治疗卵巢癌是因为其有效抑制卵巢癌细胞增殖。来那替尼通过抑制HER2扩增的上皮性卵巢癌细胞的增殖、信号转导和细胞周期进展有效抑制肿瘤生长。此外，研究发现PARP抑制剂奥拉帕利与来那替尼联合在HER2阳性卵巢癌中表现出协同抗肿瘤作用。因此奥拉帕利和来那替尼的联合使用可能为该患者群体提供新的治疗策略。
因此，小分子TKIs通过靶向调控肿瘤生长、转移和耐药中的关键信号通路，在卵巢癌治疗中展现出显著潜力。它们可作为单药或与化疗、PARP抑制剂等联合使用以增强抗肿瘤活性，特别是为复发或耐药患者提供临床价值。尽管一些TKIs仍处于研究阶段，随着精准医学的进步，靶向特定分子亚型的TKIs有望为卵巢癌患者提供更高效、低毒的治疗选择，从而改善预后。
如上所述，靶向HER2通路为卵巢癌治疗提供了重要治疗策略，特别是对HER2过表达或扩增亚型患者。作为EGFR家族成员，HER2的异常激活促进肿瘤增殖、转移和化疗耐药。单克隆抗体药物如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗通过阻断信号转导或递送细胞毒性药物显著抑制肿瘤生长。此外，多项临床前试验和临床试验提出了ADC和TKI治疗卵巢癌的可能性。HER2靶向治疗有望成为卵巢癌个体化治疗的重要选择。
**2.3 DNA损伤修复（DDR）通路**
DDR通路是维持基因组稳定性的关键机制。其功能缺陷可导致突变积累、染色体异常和恶性细胞转化，从而促进肿瘤发生。DDR通路主要包括直接修复（DR）、碱基切除修复（BER）、核苷酸切除修复（NER）、错配修复（MMR）、同源重组修复（HRR）等。其中HRR通路缺陷与卵巢癌的发生密切相关。
**2.3.1 DDR机制与BRCAness概念**
HRR是细胞修复DNA双链断裂（DSBs）的高度忠实机制。它利用姐妹染色单体或同源染色体作为模板精确恢复受损序列，从而维持细胞功能。HRR依赖RAD51和BRCA1/2等核心蛋白，对维持基因组稳定性和抗肿瘤防御至关重要。同源重组缺陷（HRD）是指细胞因BRCA1/2和RAD51基因突变或表观遗传沉默等原因导致HRR功能丧失，无法有效修复DNA中的DSBs。"BRCAness"概念将HRD表型扩展到种系BRCA突变之外。HRD导致基因组不稳定性、染色体异常积累和对PARP抑制剂等治疗的敏感性增加。这些缺陷常见于乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等恶性肿瘤，是生物标志物和靶向治疗的重要靶点。
**2.3.2 在卵巢癌治疗中的意义**
大量研究探讨了卵巢癌与HRD的关系，揭示HRR缺陷是卵巢癌特别是HGSC的重要分子特征。数据显示超过50%的高级别浆液性卵巢癌中可观察到HRD，其中BRCA1/2基因突变是HRD最具特征性的驱动因素。一些研究指出同源重组（HR）功能丧失导致EOC基因组不稳定性并迫使肿瘤细胞依赖PARP介导的替代DNA修复通路。因此PARP抑制剂可用于治疗具有HRR缺陷的卵巢癌。临床上HRD检测不仅可指导PARP抑制剂等临床药物的使用，还可评估患者预后。
由此可见，DDR通路在卵巢癌中发挥关键作用，其功能障碍导致基因组不稳定性并促进肿瘤发生。同时DDR缺陷使卵巢癌对PARP抑制剂等靶向治疗敏感，使其成为重要治疗方向。
**2.3.3 DDR的临床靶向治疗：PARP抑制剂及联合治疗**
从以上可以看出，HRR功能缺陷诱导卵巢癌基因组不稳定性并迫使癌细胞依赖PARP介导的替代修复通路。因此具有HRR缺陷的卵巢癌确实对PARP抑制剂表现出敏感性。PARP抑制剂通过抑制PARP活性特别是BER阻断肿瘤细胞中的DNA单链修复通路。当PARP功能被抑制时，DNA单链断裂积累并转化为更致命的DSBs。在具有HRD的肿瘤细胞中，由于无法通过HR修复DSBs，发生基因组不稳定性和细胞凋亡。这种现象称为"合成致死"。这一特性使奥拉帕利和尼拉帕利等PARP抑制剂成为HRD阳性卵巢癌的重要治疗选择。
目前越来越多的研究关注PARP抑制剂，其中奥拉帕利和尼拉帕利仍是卵巢癌最常用和有效的药物。奥拉帕利作为维持治疗为BRCA突变晚期卵巢癌患者提供显著的长期生存获益。Banerjee等报道了一项随机对照试验的随访结果，提示奥拉帕利组的中位PFS（56.0个月）显著长于安慰剂组（13.8个月），但奥拉帕利与贫血和中性粒细胞减少相关。DiSilvestro等分析了7年随访数据，显示奥拉帕利组7年生存率为67.0%，显著高于安慰剂组的46.5%，且奥拉帕利安全性良好，骨髓异常和白血病发生率低。这些结果支持使用奥拉帕利维持治疗延长缓解时间并可能提高治愈机会。除奥拉帕利外，尼拉帕利在晚期卵巢癌患者中也发挥重要作用。在一项评估尼拉帕利维持治疗疗效的随机双盲III期试验中，结果显示尼拉帕利显著延长HRD患者的PFS（21.9个月），安全性可接受。在一项III期研究中，Monk等进行的中位随访73.9个月发现尼拉帕利维持治疗未显著改善晚期卵巢癌患者的总生存期，但显著改善了长期PFS。令人惊讶的是，HRD患者接受尼拉帕利治疗5年后保持无进展的概率是对照组的兩倍。因此尼拉帕利维持治疗在HRD患者中表现出持续的PFS获益。
然而PARP抑制剂获得性耐药的出现是主要临床挑战。耐药机制包括PARP捕获减少、HR功能恢复和复制叉保护增强。大量研究发现BRCA基因可发生回复突变从而恢复HRR功能。此外PARP1-DOT1L可能是PARP抑制剂获得性耐药的原因之一，靶向抑制DOT1L可增强卵巢癌患者对PARP抑制剂的治疗反应，代表一种潜在的有效策略。此外Wu等发现卵巢癌中存在异常激活的超级增强子（SEs），SE驱动的转录因子KLF5是OC患者PARP抑制剂耐药的关键调控因子，为PARP抑制剂耐药OC的治疗提供了新见解。尽管一些研究探索了PARP抑制剂耐药，未来研究应继续关注耐药标志物的动态监测和新型联合疗法的开发，以扩大PARP抑制剂获益患者群体并改善患者预后。
除单靶点药物外，卵巢癌治疗正逐步采用多通路联合干预策略。例如抗血管生成药物贝伐珠单抗联合PARP抑制剂可显著延长HRD阳性患者的PFS。一些研究也在探索PD-L1抑制剂与PARP抑制剂的协同效应。未来应利用多组学分析实现精准分型，并采用新型生物标志物和双靶点等创新技术进一步优化个体化治疗。
**2.4 PI3K/AKT/mTOR信号通路**
**2.4.1 通路激活与遗传改变**
PI3K/AKT/mTOR通路是细胞生长、增殖和存活的核心调控因子。在卵巢癌中，该通路常因遗传改变而过度激活，包括PIK3CA激活突变、PTEN缺失或突变和AKT扩增。如2.2.2节所述，该通路也是HER2的关键下游效应通路，其串扰是肿瘤进展和耐药的主要驱动因素。
**2.4.2 对细胞存活和耐药的贡献**
该通路的激活通过抑制凋亡促进肿瘤细胞存活，并与化疗耐药密切相关。已充分证实持续的PI3K/AKT/mTOR信号可导致卵巢癌细胞对铂类和紫杉烷类药物产生耐药。PI3K/AKT/mTOR通路还与其他信号级联如Ras/MAPK通路和雌激素受体通路发生串扰，进一步增加治疗干预的复杂性。
**2.4.3 PI3K/AKT/mTOR抑制剂的临床经验**
鉴于其核心作用，多种靶向该通路的抑制剂已进入临床试验，包括泛PI3K抑制剂（如buparlisib）、AKT抑制剂（如ipatasertib）和mTOR抑制剂（如依维莫司）。然而单药治疗的临床疗效有限，通常由于剂量限制性毒性和代偿性反馈环路的激活。例如mTOR抑制可通过上游受体酪氨酸激酶导致PI3K/AKT的反馈激活，限制单药活性。当前研究聚焦于合理的联合方案，如PI3K/mTOR与MEK抑制剂联合靶向或与化疗联合使用，以克服耐药并提高治疗指数。选择PIK3CA突变或PTEN缺失患者的生物标志物驱动试验也在进行中，以更好地识别潜在应答者。
**2.5 血管生成通路（VEGF/VEGFR）**
**2.5.1 卵巢癌微环境中的VEGF信号**
血管生成即新血管形成，是癌症的标志性特征，在卵巢癌中尤为突出。VEGF家族及其受体（VEGFR）是该过程的关键驱动因素。在卵巢癌中VEGF过表达，通过促进异常的渗漏性血管系统参与腹水形成、肿瘤生长和转移扩散。TME中的缺氧是VEGF表达的主要诱导因素，形成血管生成和肿瘤进展的恶性循环。
**2.5.2 抗血管生成治疗：贝伐珠单抗和其他VEGFR抑制剂**
贝伐珠单抗是靶向VEGF-A的人源化单克隆抗体，是首个获批用于卵巢癌的抗血管生成治疗。临床试验已证明在卡铂和紫杉醇基础上加入贝伐珠单抗后续贝伐珠单抗维持治疗可显著改善新诊断晚期疾病患者的PFS。它在复发环境中也是一种活性药物。其他多靶点VEGFR TKIs如西地尼布和帕唑帕尼也显示出活性。然而抗血管生成治疗并非没有挑战：尚无验证的生物标志物可预测反应，耐药不可避免地发生，通常通过上调替代促血管生成通路（如FGF和PDGF）。与PARP抑制剂的联合策略显示出特别的前景，因为VEGF抑制可诱导缺氧并损害HRR，可能使肿瘤对PARP抑制敏感。
**3 信号通路间的串扰及治疗意义**
上述信号通路并非孤立运作，相反它们形成高度复杂和交互的网络。例如如前所强调的，HER2通路直接激活PI3K/AKT/mTOR和MAPK级联。此外Notch信号可与PI3K/AKT和Wnt/β-catenin通路串扰，形成正反馈或负反馈环路共同调控肿瘤细胞行为。同样TME中的缺氧可同时激活VEGF通路（驱动血管生成）和DDR通路（通过诱导复制应激）。这种广泛的串扰具有深远的治疗意义：如果平行通路（如PI3K/AKT/mTOR）因PTEN突变而组成性激活，则抑制单一通路（如HER2与曲妥珠单抗）可能无效。这为联合治疗提供了强有力的机制依据，例如PARP抑制剂与抗血管生成药物的联合给药，其中VEGF抑制剂可创造缺氧环境进一步损害HR修复，可能使肿瘤对PARP抑制重新敏感。因此理解这些网络相互作用对于设计有效的多管齐下治疗策略至关重要。
**4 挑战与未来展望**
**4.1 该领域的当前挑战**
然而尽管靶向卵巢癌信号通路的治疗取得了进展，但仍存在不足，其核心缺陷在于卵巢癌的内在复杂性和适应性耐药。首先肿瘤的高度异质性和动态演化导致原发性和获得性耐药频繁发生，机制复杂。例如在PARP抑制剂治疗中，BRCA基因的二次突变可能恢复肿瘤细胞的HRR能力。其次癌细胞信号网络表现出广泛的串扰和代偿性反馈环路，当单一通路被抑制时往往触发替代通路的代偿性激活，从而削弱治疗效果甚至导致治疗失败。此外许多通路抑制剂的靶点在正常组织中也发挥功能，容易产生剂量限制性毒性，限制了其临床应用。一个主要挑战仍然是缺乏可靠的预测性生物标志物来分层最可能从特定靶向药物中获益的患者。最后传统临床前模型（如细胞系和患者来源异种移植模型）无法完全模拟人体中复杂的肿瘤-免疫微环境相互作用，显著阻碍了新药开发的临床转化效率。
**4.2 新型治疗方向与前进路径**
在未来研究中应更多关注探索多维、系统的整合治疗策略。首要方向是开发合理的联合疗法，同时靶向多个关键通路节点或联合免疫治疗以阻断代偿性激活、诱导合成致死和逆转免疫抑制，从而实现协同效应。有前景的例子包括PARP抑制剂与抗血管生成药物的联合，以及Notch抑制剂与免疫检查点阻断剂的配对。此外开发下一代高选择性抑制剂以增强疗效和减少毒性也至关重要。此外双特异性抗体（如同时靶向HER2和其他受体）和新型细胞免疫疗法（如靶向MSLN或MUC16的CAR-T细胞）等新策略正在临床前和早期临床研究中积极探索。当然克服耐药是另一个值得研究的领域，通过深入研究耐药机制开发逆转策略，如靶向BRCA回复突变的化合物或下游代偿通路的抑制剂（如DOT1L抑制剂克服PARPi耐药）。同样重要的是开发更先进的临床前模型如患者来源类器官和人源化小鼠模型，并采用创新的适应性临床试验设计以加速靶向卵巢癌各分子亚型的新药开发。最终目标是将基础研究的突破转化为卵巢癌患者生存期的实质性延长。这些发展方向共同构成了卵巢癌靶向治疗的未来研究蓝图，如果成功实施有望显著改善这一棘手癌症的临床预后。
**5 结论**
卵巢癌由于诊断延迟、高度异质性和不可避免的耐药性，仍然是一种致命的恶性肿瘤。本文详细阐述了Notch、HER2、DDR、PI3K/AKT/mTOR和VEGF等关键信号通路在驱动这些恶性行为中的核心作用。将这些知识转化为临床实践，特别是通过PARP抑制剂治疗HRD阳性肿瘤和抗血管生成药物，已改善了部分患者的预后。然而通路串扰的复杂性和获得性耐药的快速出现要求从单药治疗转向合理的生物标志物指导的联合策略。未来的成功将取决于对通路动力学的更深入理解、新型药物（如新一代ADCs）的开发以及先进临床前模型的应用来验证这些方法。最终将上述见解整合到个体化治疗方案中的协同努力，是改变卵巢癌临床预后最大希望所在。
