《Neuroscience》：A superconserved orphan GPCR in brain function and disease: insights into GPR85
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•GPR85 调节神经细胞的成熟、突触功能和电路活动。•GPR85 信号通路的上调或下调与精神疾病相关。•GPR85 在神经细胞、胶质细胞和血管细胞中广泛表达。•GPR85 可能协调神经-血管、胶质细胞和神经细胞之间的相互作用。引言G 蛋白偶联受体（GPCRs）是一类庞大且多样化
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GPR85 调节神经细胞的成熟、突触功能和电路活动。
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GPR85 信号通路的上调或下调与精神疾病相关。
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GPR85 在神经细胞、胶质细胞和血管细胞中广泛表达。
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GPR85 可能协调神经-血管、胶质细胞和神经细胞之间的相互作用。
引言
G 蛋白偶联受体（GPCRs）是一类庞大且多样化的膜蛋白超家族，其结构特征为七个跨膜域的保守结构（Jones 等人，2020；Latek 等人，2016；Pierce 等人，2002）。GPCRs 可被从小分子到大分子的各种配体激活，从而引发细胞内的信号级联反应，调节多种细胞类型和组织中的基本生物过程（Kristiansen 等人，2004；Rosenbaum 等人，2009；Wacker 等人，2017；Yang 等人，2021）。越来越多的证据表明，GPCRs 在大脑中高度富集，它们在调节神经活动以及整合支持高级认知过程的神经回路中起着关键作用（Alavi 等人，2018；Betke 等人，2012；Zhang 等人，2025）。因此，这些代谢型受体通过调节神经信号来调控认知和行为，并逐渐成为神经系统和精神疾病治疗的关键靶点（Azam 等人，2020；Wong 等人，2023；Zhang 等人，2025）。然而，中枢神经系统（CNS）中表达的许多 GPCRs 仍被归类为“孤儿受体”，其内源性配体和生理功能尚未得到充分理解（Jobe 和 Vijayan，2024；Sun 等人，2026；Xu 等人，2024）。在这些受体中，一种在大脑中广泛表达的超保守受体（SREB）受到了越来越多的关注（Breton 等人，2023；Chen 等人，2012；Matsumoto 等人，2000；Yanai 等人，2016）。
SREB 家族属于 A 类（视紫红质样）GPCRs 的一个独特亚家族，其序列在脊椎动物中高度保守，并且在中枢神经系统中有显著表达，尽管它们也在一些外周组织中表达（Breton 等人，2023；Breton 等人，2021；Chen 等人，2012；Matsumoto 等人，2000；Yanai 等人，2016）。目前已知的 SREB 家族成员包括 GPR27（也称为 SREB1）、GPR85（也称为 SREB2）和 GPR173（也称为 SREB3）（Bayrak 等人，2022；Breton 等人，2023；Staubert 等人，2022）。尽管具有共同的结构特征和进化保守性，但 SREB 家族的成员具有不同的生物学功能。先前的研究主要将 GPR27 与代谢调节联系起来，包括其在胰岛素敏感性、葡萄糖稳态和细胞能量代谢中的作用（Chopra 等人，2020；Dolanc 等人，2022；Ku 等人，2012；Nath 等人，2020），而 GPR173 则与 phoenixin 介导的神经内分泌和生殖信号通路有关，包括调节促性腺激素释放激素（GnRH）通路和其他神经内分泌过程（Breton 等人，2025；McIlwraith 等人，2019；Treen 等人，2016；Xing 等人，2025）。最近的研究进一步拓展了 SREB 家族的功能范围，将 GPR27 与与年龄相关的生理适应联系起来（Rutkove 等人，2023），并提示 GPR173 信号通路在神经发育、神经回路组织和神经血管调节中可能具有更广泛的作用（Breton 等人，2023；Luo 等人，2026；Sugiaman-Trapman 等人，2018）。此外，SREB 家族成员之间的表达模式重叠以及高度的序列保守性表明这些受体可能具有部分冗余或互补的功能。这一观点得到了 GPR85 剔除后观察到的相对温和的表型的间接支持（Matsumoto 等人，2008），尽管关于 SREB 受体之间功能补偿的直接实验证据仍然有限。总体而言，这些观察结果表明 SREB 家族的成员参与了共享的和特定于受体的生物过程，但家族成员之间的功能冗余或补偿的程度尚未完全确定。
在 SREB 受体中，GPR85 特别值得关注，因为它在啮齿动物和人类中具有相同的氨基酸序列，并且与神经发育和认知过程有很强的关联，这使其成为研究神经精神脆弱性和潜在治疗相关性的优先目标（Chen 等人，2012；Darche-Gabinaud 等人，2025；Hellebrand 等人，2001；Matsumoto 等人，2008）。然而，目前对 GPR85 功能的理解主要来自动物模型，而在人类大脑中的直接证据相对有限（Breton 等人，2023；Chen 等人，2012；Darche-Gabinaud 等人，2025；Hellebrand 等人，2001；Matsumoto 等人，2005；Matsumoto 等人，2008）。鉴于 GPR85 的强烈进化保守性，研究其在人类大脑中的空间表达和细胞类型特异性表达可能为解读临床前发现和评估其对人类大脑功能和疾病的相关性提供关键信息。在这篇综述中，我们综合了关于 GPR85 在人类大脑中的空间分布的现有证据，并结合了动物研究的功能发现，为未来的机制研究和转化研究提供了框架。
章节摘要
GPR85 在大脑功能和疾病中的作用
GPR85 最初是通过旨在鉴定 G 蛋白偶联受体的基因组筛选方法与 GPR27 和 GPR173 一起被发现的（Matsumoto 等人，2000）。随后的 mRNA 表达分析确定 GPR85 主要在大脑中表达，染色体定位将人类 GPR85 基因定位于 7q31 染色体上（Matsumoto 等人，2000）。自最初发现以来，GPR85 的功能及其对大脑生理的影响一直是研究的重点
GPR85 在人类大脑中的细胞类型特异性和空间分布及其功能
GPR85 作为大脑功能关键调节因子的作用引起了人们对其在人类大脑中空间表达的兴趣。在一项早期比较研究中，Matsumoto 及其同事分析了人类、非人类灵长类动物和啮齿动物大脑中的 GPR85 mRNA 表达，发现不同物种之间的表达模式大致重叠，这与它的强烈进化保守性一致（Matsumoto 等人，2005）。具体来说，该研究报道 GPR85 mRNA 主要
结论性论述和未来展望
总之，来自动物模型的不断积累的证据以及目前虽然较少但正在增加的人类研究表明，GPR85 在大脑发育、神经功能和神经精神脆弱性中发挥着重要但复杂的作用。虽然先前的研究强调了 GPR85 的功能重要性，特别是它在兴奋性神经元中作为神经细胞成熟、突触功能和电路兴奋性的负调节因子的作用，但 GPR85 相关效应的方向和程度仍需进一步研究
资金支持
我们的工作得到了来自 美国国立卫生研究院（NIH）（R01AG059753 和 R01AG075108 授予 HD）和 Brightfocus 基金会（A2022036S 授予 LG，A20201159S 授予 HD）的研究资金支持。
CRediT 作者贡献声明
Lan Guo：撰写 – 审稿与编辑，原始草稿撰写，资金筹集，概念构思。Guangxu Jin：撰写 – 审稿与编辑，形式分析，数据管理。Jing Tian：撰写 – 审稿与编辑。Heng Du：撰写 – 审稿与编辑，资金筹集，概念构思。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能会影响本文报告的工作。
Lan Guo|Guangxu Jin|Jing Tian|Heng Du
