《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Disentangling Reproductive History and Parenthood in Late-Life Cognitive and Vascular Brain Health
编辑推荐：
•产次是一个关于活产的总结性指标，并非妊娠的生物学剂量。•关于产次与Aβ或tau蛋白积累之间纵向关联的证据不足。•高血压性疾病（HDP）与后期血管性脑损伤的人体关联性最为明显。•与育儿相关的社会因素复杂化了针对妊娠特定结果的因果关系的判断。•研究应将生殖史与特定结果的指标相联系。
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产次是一个关于活产的总结性指标，并非妊娠的生物学剂量。
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关于产次与Aβ或tau蛋白积累之间纵向关联的证据不足。
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高血压性疾病（HDP）与后期血管性脑损伤的人体关联性最为明显。
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与育儿相关的社会因素复杂化了针对妊娠特定结果的因果关系的判断。
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研究应将生殖史与特定结果的指标相联系。
引言
阿尔茨海默病（AD）是晚年痴呆最常见的神经病理学基础。其特征是细胞外的β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和由过度磷酸化的tau蛋白组成的细胞内神经纤维缠结；突触和神经元的丧失导致了进行性的认知功能衰退（Alzheimer's Association, 2024, Jack et al., 2024）。女性在全球AD患者中所占比例较高——这种性别差异部分可归因于女性的较长寿命（Ferretti et al., 2018, Nebel et al., 2018, Castro-Aldrete et al., 2025）。这种差异加剧了人们对生殖事件（包括妊娠、哺乳和更年期）作为内分泌、代谢、免疫和血管生理调节因素的关注（Duarte-Guterman et al., 2019, Puri et al., 2023）。
然而，不同研究群体中关于生殖史与晚年脑健康之间关联的结果并不一致。这种不一致的一个主要原因是暴露因素的定义方式：许多基于人群的研究简单地以活产次数作为主要总结指标（Bae et al., 2020b, Gong et al., 2022, Han et al., 2023）。产次这一指标掩盖了大量的异质性：具有相同活产次数的女性在妊娠期、妊娠时间间隔、APOs水平、哺乳情况、产后恢复以及长期护理环境等方面可能存在差异（Basit et al., 2023, Puri et al., 2023, Wolfova et al., 2025）。将这些因素合并为一个产次指标会模糊分析旨在区分的生物学和社会学路径（图1）。
我们根据结果的具体类型（AD蛋白病变、血管性脑损伤、神经可塑性和临床痴呆）来组织证据，并区分妊娠生物学因素和与育儿相关的社会因素。这种基于结果的框架明确了APO/HDP–血管途径中最强烈的人类信号效应，同时指出产次作为一个粗略的暴露指标，在AD蛋白病变方面的特异性较低。
章节摘要
现有文献中的方法学挑战
我们的批判性综述基于在2026年7月20日对PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science Core Collection和Scopus的针对性搜索；同时查阅了关键综述和原始研究的参考文献列表。我们优先考虑了前瞻性队列、与登记系统连接的数据以及富含生物标志物的研究。有三个方法学特征决定了这些文献的解释方式：暴露因素的定义、因果结构和结果的具体类型。
证据概况：AD病理学、脑结构和认知
当前的人类生物标志物研究几乎没有证据表明产次与Aβ或tau蛋白的病理变化有关。由于Beeri尸检系列是在AD诊断和尸检转诊的条件下进行的，因此它主要提供了关于特定疾病样本内的病理变异信息，而非群体层面的风险（Beeri, Rapp et al. 2009）。当横断面评估Aβ时，ALFA+发现最直接地被解释为与淀粉样蛋白状态条件下的认知和海马区变化相关，而非
不良妊娠结局（尤其是高血压性疾病HDP）后，血管途径中的关联最为明显（Schliep et al., 2023, Miller et al., 2024）。 meta分析证据将APOs与全因痴呆联系起来，尤其是血管性痴呆；而神经影像学研究显示，在HDP或先兆子痫后会出现更多的白质高信号、远端梗死、血管周围空间扩大和血脑屏障渗漏（Canjels et al.,
内分泌、免疫和神经重塑机制为生殖事件与脑老化之间的联系提供了生物学上的合理性；它们对晚年结果的相关性现在需要通过直接的纵向人体测量来验证。妊娠和哺乳期间，母体大脑会经历雌二醇、孕酮和催乳素的显著变化，这为长期影响定义了一个合理的内分泌窗口。任何生殖激素暴露的长期效应可能取决于组织状态和时机
产次还反映了育儿的长期社会背景，这一背景与妊娠相关的生物学因素共同作用。大规模的神经影像学分析显示，母亲和父亲在功能性和结构性脑连接方面表现出相似的模式（Orchard et al., 2025, Fischer et al., 2026），并且全国范围内的登记研究报告父母间的痴呆风险估计相似（Basit, Wohlfahrt et al. 2023）。相似的母婴估计结果
HDP或其他APOs的历史应纳入既定的心血管风险评估和随访流程中（Lewey, Beckie et al. 2024）。实际上，产科历史可以促使更早地监测和管理血压、血糖、血脂和体重，并在认知症状与血管风险因素或小血管脑疾病共存时提供有用的参考。AD生物标志物的检测应遵循既定的临床和生物标志物指南；产次本身增加的信息量有限
推理的范围受到研究设计和基础文献异质性的影响。本批判性综述使用了针对性的英文搜索，并未采用基于协议的系统研究选择或正式的确定性分级方法。不同研究中的生殖暴露定义、结果确定方式、队列时代和地理代表性各不相同，而晚年生物标志物队列则受到生存率和参与选择的影响。
生殖史最好理解为一种生命历程中的暴露因素，产次只是这一更广泛的生物学和社会轨迹中的一个总结指标。在人类研究中，最明确的证据表明APOs——特别是HDP——与后来的血管性脑损伤有关，而产次本身对Aβ或tau蛋白的病理变化提供的信息较少。需要区分孕前的易感性、妊娠并发症、产后恢复和育儿阶段，并将这些因素与特定结果的纵向数据联系起来
A/T/N：淀粉样蛋白/tau/神经退行性病变框架；
Aβ：β-淀粉样蛋白；
AD：阿尔茨海默病；
APOE：载脂蛋白E；
APO：不良妊娠结局；
ARIC：社区动脉硬化风险研究；
CI：置信区间；
CSF：脑脊液；
COSMIC：国际记忆队列研究；
FSH：促卵泡激素；
GDM：妊娠糖尿病；
GMV：灰质体积；
HDP：高血压性疾病；
HR：风险比；
LH：黄体生成素；
MCI：轻度认知障碍；
潘友凯：概念构思、资源提供、初稿撰写、审阅和编辑；杨仁志：验证、审阅和编辑；徐幽：可视化、初稿撰写；张宏伟：概念构思、监督、资金获取、审阅和编辑。
本研究得到了国家自然科学基金（82271472，资助人员H.S.Z.）、临港实验室（LG-GG-202401-ADAD060100和LG-GG-202401-ADAD060200）、重庆市教育委员会科技研究计划（KJQN202200479）、重庆市自然科学基金（CSTB2022NSCQ-LZX0033）以及重庆医科大学未来医学青年创新计划（W0158）的支持。
在准备本作品期间，作者使用了ChatGPT（OpenAI）来润色语言，并将其作为图表美感和布局的参考。作者根据需要审查和编辑了输出内容，并对发表文章的内容负全责。
