《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：IGF Signaling in Autism and Related Neurodevelopmental Disorders: Biomarkers and Therapeutic Targets
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胰岛素样生长因子（Insulin-like Growth Factor, IGF）信号通路在自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）及相关神经发育障碍中扮演关键角色。本综述系统评估了IGF1与IGF2作为诊断生物标志物及治疗
胰岛素样生长因子（Insulin-like Growth Factor, IGF）信号通路在自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）及相关神经发育障碍中扮演关键角色。本综述系统评估了IGF1与IGF2作为诊断生物标志物及治疗靶点的潜力。研究结果表明，IGF1与IGF2可用于综合征型及非综合征型ASD的诊断与治疗。磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphoinositide 3-Kinase, PI3K）/蛋白激酶B（Protein Kinase B, Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mechanistic Target of Rapamycin, mTOR）通路的失调可导致综合征型及非综合征型ASD的发生。Trofinetide——一种基于IGF1的获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物——在Rett综合征治疗中展现出良好前景。在Angelman综合征中，IGF2加工过程失调而非表达水平降低是主要特征，但目前治疗证据有限。IGF1已被证实是Rett综合征和Phelan-McDermid综合征的有效治疗策略。IGF2在精神分裂症和Fragile X综合征中也显示出治疗潜力，但临床证据尚有限。本综述强调，IGF信号通路为理解这些神经发育障碍的共享病理机制提供了统一框架，并为精准医学干预策略的开发奠定了理论基础。
**IGF信号在自闭症及相关神经发育障碍中的研究进展：从生物标志物到治疗靶点的系统综述**
**研究背景与科学问题**
自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一组高度异质性的神经发育障碍，以社交沟通与社交互动的持续性缺陷，以及受限、重复的行为模式为核心特征。据世界卫生组织统计，全球约1/100的儿童受其影响。ASD可分为非综合征型（特发性，占80%-90%）和综合征型（由单基因突变或染色体异常所致，占10%-20%）两大类。近年来，全基因组关联分析和全外显子测序已鉴定出大量ASD易感基因，涉及突触发育、染色质重塑、神经元迁移及细胞内信号转导等多个生物学过程，但尚无单一分子通路能充分解释大多数特发性ASD病例。当前ASD诊断仍主要依赖行为评估，具有主观性和滞后性，亟需发现能反映疾病病理生理本质的分子生物标志物。
胰岛素样生长因子（Insulin-like Growth Factor, IGF）信号系统是哺乳动物生长、代谢和神经发育的核心调控者。IGF1和IGF2通过激活IGF-1受体（IGF1R）及下游磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphoinositide 3-Kinase, PI3K）/蛋白激酶B（Protein Kinase B, Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mechanistic Target of Rapamycin, mTOR）通路和Ras/Raf/MEK/细胞外信号调节激酶（Extracellular Signal-Regulated Kinase, ERK）通路，调控神经元增殖、迁移、分化、突触形成、树突棘成熟及长时程突触可塑性。值得注意的是，多种ASD相关蛋白（如MeCP2、FMRP、SHANK3、UBE3A、PTEN、CHD8）均与IGF信号通路存在功能性交汇，提示IGF信号失调可能是连接不同遗传病因的共同下游机制。因此，全面整合IGF1和IGF2在不同神经发育障碍中的生物标志物价值与治疗潜力，对于推动精准医学策略的发展具有重要意义。
**研究目的与方法概述**
本综述旨在系统整合IGF1和IGF2在非综合征型ASD、综合征型自闭症（包括Rett综合征、Angelman综合征、Fragile X综合征、Phelan-McDermid综合征）以及精神分裂症中的生物标志物证据与治疗研究，并通过跨疾病比较揭示共享的分子机制和疾病特异性改变。
研究人员通过系统检索PubMed、Scopus、ScienceDirect和Google Scholar数据库中2000至2025年间发表的文献，纳入符合标准的原创研究，提取研究设计、疾病模型、样本特征、干预方式及主要发现等信息，并按照疾病类型进行主题化证据综合。
**主要研究结果**
**IGF信号在神经发育中的作用：** IGF1和IGF2通过PI3K/Akt/mTOR和MAPK/ERK通路调节神经元存活、突触形成和可塑性。IGF1主要支持结构性神经发育，而IGF2优先调控海马依赖性记忆巩固和长时程突触可塑性。
**非综合征型ASD：** 临床研究一致报道ASD儿童血清或脑脊液IGF1水平降低，AA基因型与低IGF1水平和ASD易感性增加相关。多组学分析显示患者来源脑类器官中IGF1相关信号下调。治疗方面，IGF1可部分恢复ASD来源iPSC神经元的异常基因表达；IGF2可改善NLGN3?/y小鼠的社交能力和C57BL/6J小鼠的重复行为，并恢复海马mTOR信号。
**Rett综合征：** 生物标志物证据存在争议，循环中IGF1浓度通常与健康对照无明显差异，提示局部神经元IGF失调比系统性水平更具相关性。治疗证据一致支持IGF1的有益效果：IGF1增加MECP2 mRNA表达、改善神经元功能并减轻RTT样表型。Trofinetide（IGF1衍生类似物）已成为FDA批准的首个Rett综合征治疗药物。
**Angelman综合征：** 生物标志物研究发现Ube3a缺陷小鼠海马中22-kDa前体IGF2（pro-IGF2）积累而非成熟IGF2减少，表明IGF2的翻译后加工异常。治疗研究结果不一：低剂量IGF2（30 μg/kg）未能改善相关行为缺陷，而高剂量IGF2（850 μg/kg）显著改善记忆巩固，IGF1治疗则通过增加IGFBP-3和IGFBP-5促进神经元生长和改善社交行为。
**Fragile X综合征：** 研究发现Fmr1?/?小鼠海马IGF2水平显著降低。鼻内IGF2给药（0.1-1 μg/小鼠/天）可显著改善Fmr1?/?小鼠的学习和记忆能力。提示IGF2信号增强可部分挽救该模型中的认知功能障碍。
**Phelan-McDermid综合征：** 目前尚无IGF1或IGF2作为PMS生物标志物的研究。体外实验中，IGF1（20 ng/mL）通过减少SHANK3-containing突触并增加PSD95-containing突触而恢复兴奋性突触传递。临床试验中，IGF1（0.04-0.12 mg/kg，每日两次）改善了患儿的社交退缩、重复行为、感觉低反应性和多动症状。
**精神分裂症：** 多项临床研究显示精神分裂症患者血清IGF1和IGF2水平降低，IGF1减少与胰岛素抵抗、认知缺陷（注意力和执行功能）相关，IGF2、IGFBP-3和IGFBP-7水平降低与疾病状态相关，且抗精神病药物治疗后部分恢复。动物实验中，重组IGF2通过促进成年海马神经发生改善了Dgcr8基因敲除小鼠22q11.2缺失相关精神分裂症的认知缺陷。
**二甲双胍与ASD共病治疗：** 二甲双胍在BTBR小鼠、Fmr1?/y小鼠及ASD儿童中改善了过度活跃、易激惹和抗精神病药物相关体重增加等共病症状，但其作用机制涉及PI3K/Akt/mTOR和MAPK/ERK等与IGF信号重叠的通路，尚不能确定是否直接通过IGF介导。
**跨疾病比较分析：** Rett综合征和Phelan-McDermid综合征具有最强的IGF1治疗证据（多项临床前和人体临床试验支持）；IGF2在Angelman综合征、Fragile X综合征和精神分裂症中显示出特异的记忆增强潜力。IGF1作为生物标志物的证据在ASD和精神分裂症中最强。
**结论与展望**
本综述证实IGF1和IGF2在多种神经发育障碍的病理生理中发挥核心作用，IGF信号失调导致神经元存活受损、突触可塑性下降和认知功能障碍。IGF1已取得最大的临床转化进展（尤其Rett综合征和Phelan-McDermid综合征），而IGF2在改善学习、记忆和突触功能方面展现独特价值（尤其Angelman综合征、Fragile X综合征和精神分裂症）。尽管证据强度因疾病而异，IGF信号通路为理解这些疾病共享的神经生物学基础提供了统一框架。当前面临的挑战包括：临床证据有限、样本量小、方法学异质性、生物标志物发现不一致以及长期安全性数据不足。未来研究应优先开展标准化多中心临床试验、纵向队列研究、多组学整合和AI辅助生物标志物发现，以验证IGF靶向干预的疗效并识别最可能受益的患者群体。随着分子神经科学、基因编辑和个性化治疗的进步，调节IGF信号有望成为开发疾病修饰疗法、改善神经发育障碍临床结局最有前景的策略之一。
