《Neurobiology of Disease》：Impaired formation and updating of internal predictive models in a rat model of fragile X syndrome
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脆性X综合征（fragile X syndrome, FXS）是导致自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）的主要遗传性病因，且常伴随听觉处理异常。研究人员基于预测编码框架，开发了一种概率性Oddball范式（probabi
脆性X综合征（fragile X syndrome, FXS）是导致自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）的主要遗传性病因，且常伴随听觉处理异常。研究人员基于预测编码框架，开发了一种概率性Oddball范式（probabilistic oddball paradigm），该范式改编自一项人类研究（Tabas et al., 2020），可在啮齿动物中分离基于局部刺激概率的偏差刺激检测（deviant detection）与基于跨试验统计规律性的偏差刺激预期（deviant expectation）。利用该范式，研究人员发现雄性Fmr1基因敲除（knockout, KO）大鼠在基于跨试验统计规律预测偏差刺激出现方面存在缺陷，并且在任务全局统计规律发生变化时无法适应性地调整其行为。漂移扩散模型（drift diffusion model, DDM）分析揭示，这些行为缺陷反映了Fmr1 KO大鼠在决策过程中偏向于即时感官证据和时间性反应压力，而牺牲了对累积先验预期的利用。综上，这些结果提供了证据表明，FXS中的听觉处理异常反映了以牺牲自上而下的预测性预期为代价的自下而上的感官证据过度加权，这与ASD的弱先验（hypopriors）假说一致，并为在神经精神疾病啮齿动物模型中定量刻画预测性加工建立了可行的实验框架。
**研究背景与科学问题**
大脑为了高效表征外部世界中海量的感觉输入，需要构建关于世界的内部模型，用以识别和预测感觉对象之间的关系，并以经验依赖的方式持续更新这些模型。这一预测性加工框架为从噪声感觉输入中提取感觉表征提供了解释，而预测性模型形成或利用的异常则可能构成多种神经精神疾病中感觉异常的潜在机制。在自闭症谱系障碍中，典型的感觉处理异常被认为是自上而下的预测模型与自下而上的感觉信号之间权重失衡所致。脆性X综合征是自闭症谱系障碍的主要遗传性病因，患者普遍存在听觉处理异常。既往研究已表明Fmr1基因敲除大鼠模型表现出声音敏感度增加和感觉特征编码退化，并与皮层增益增强相关。从预测编码的角度看，这些听觉表型可能与相对于自上而下的内部模型预期而言，自下而上的感觉信息被过度加权有关。然而，分离自下而上的感觉处理与自上而下的预测性影响，需要能够在操纵内部生成预期的同时提供感觉预测的量化行为读出的实验范式。此外，预测性加工在多个时间尺度和抽象层级上展开，因此需要能够独立探测不同层级预测的范式。传统Oddball范式无法将基于局部刺激概率的低阶统计推断与反映累积全局规律性的高阶跨试验推断相分离。虽然已有全局-局部Oddball任务试图解决此区分，但将其转化应用于啮齿动物模型并提供量化行为读出仍具挑战。因此，本研究旨在开发一种概率性Oddball范式，以在啮齿动物中分离偏差检测与偏差预期，并探究Fmr1 KO大鼠在预测性模型形成和更新方面的缺陷。
**研究内容与结论**
研究人员开发了一种基于操作性条件反射的概率性Oddball检测任务，在该任务中，偏差刺激的预期可以独立于局部刺激统计规律而被操纵。研究首先证实该任务能够提供感觉预期的量化行为读出：野生型大鼠形成了对偏差刺激出现时机的精确预期表征，并能根据任务统计规律的变化进行适应性更新，而Fmr1 KO大鼠的预期表征精度较低，且在任务统计规律改变时更新能力受损。漂移扩散模型（DDM）分析进一步揭示，Fmr1 KO大鼠的预期权重接近缺失，但对时间性危险信号和偏差刺激驱动的证据积累表现出增强的依赖，提示其决策策略以感觉即时性为主导而非基于习得的预测。这些结果建立了在啮齿动物模型中研究预测性加工的可行实验框架，并提示预测性加工缺陷是FXS的核心特征。
**主要关键技术方法**
研究对象为成年（>3月龄）雄性Fmr1
?/y（KO）大鼠（Long Evans背景，LE-Fmr1
em2Mcwi；威斯康星医学院）及同窝野生型（WT）对照，共13只WT和10只Fmr1 KO大鼠。研究采用Go/No-Go操作性条件反射范式，训练大鼠检测嵌入一系列宽带噪声标准刺激中的偏差音调。行为学任务包含基线阶段、探测阶段和捕获阶段。计算建模方面，研究人员开发了扩展的漂移扩散模型（DDM），将证据积累分解为感觉漂移、预期权重和时间性危险信号三个可分离成分，对每只动物的反应时间和无反应概率进行拟合。统计分析使用Python 3.10.0进行，包括Welch's t检验、Mann-Whitney U检验、混合方差分析和聚类置换KS检验等。
**研究结果**
**3.1 概率性Oddball任务产生感觉预期的行为读出**
在基线阶段，每次试验包含一个偏差刺激，以等概率出现在序列中的第4、5或6位，使得偏差出现的条件概率从33%递增至100%。WT和Fmr1 KO大鼠在任务习得速率上无显著差异，说明Fmr1 KO大鼠的基础检测学习和任务规则获取能力完好。两组动物的命中率无显著差异，但Fmr1 KO大鼠的误报率有升高趋势。关键发现是WT大鼠的反应时间随偏差位置呈现递减趋势，即对越晚出现的偏差刺激反应越快，提示其形成了对偏差出现时机的预期并据此准备运动反应；而Fmr1 KO大鼠的反应时间曲线斜率显著更浅，且这一差异并非由于绝对反应时间的“地板效应”所致，表明其预期性反应调制能力受损。
**3.2 Fmr1 KO大鼠在感觉预期和模型更新方面存在缺陷**
在探测阶段，研究人员在1%的试验中嵌入了不含偏差刺激的奖励无关探测试验，以在不改变任务条件概率结构的情况下观察预期行为。WT大鼠在探测试验中的误报时间分布呈精确的峰值，在位置6（偏差最可能出现的时刻）达到高峰随后下降，表明其编码了位置6作为最可能的偏差出现位置，反映出精确的内部预期模型。相比之下，Fmr1 KO大鼠的误报分布峰值减弱、分布弥散，提示其内部模型精度较低。在捕获阶段，无偏差刺激的试验比例增至40%，从而压缩了条件概率随位置的变化。WT大鼠在该阶段反应时间曲线显著变平，误报分布趋于均匀，表明其能够依据新的任务统计规律更新内部模型；而Fmr1 KO大鼠的反应时间曲线和误报分布均无明显变化，说明其模型更新能力受损。
**3.3 Fmr1 KO大鼠表现出与感觉即时性一致的决策特征**
漂移扩散模型分析揭示了基因型间决策参数的明确分离。Fmr1 KO大鼠的偏差-标准漂移差（v
d ? v
s）显著大于WT大鼠，表明偏差刺激在其决策过程中引发了更强的证据积累，反映了增强的自下而上偏差显著性或感知觉突显性。相反，Fmr1 KO大鼠的预期权重接近零且显著低于WT大鼠，说明位置依赖的偏差概率变化对其决策过程几乎没有影响。此外，Fmr1 KO大鼠的时间性危险信号权重更高，反应阈值更低，符合一种更冲动、更依赖即时感觉和时间压力的决策风格。两组间的非决策时间无显著差异，排除了感觉编码或运动执行方面的差异作为行为表型驱动因素的可能性。这些结果为Fmr1 KO大鼠的行为表现提供了正式决策理论解释，与弱先验表型一致。
**总结与讨论**
本研究建立的概率性Oddball范式相较于经典Oddball范式具有多重优势：能够在独立于局部刺激统计的条件下分离偏差检测与偏差预期；通过探测试验提供无偏差刺激情况下的预期行为读出；并通过计算建模定量约束决策参数。研究发现与自闭症谱系障碍中的“弱先验”假说一致，即Fmr1 KO大鼠对感觉证据过度加权、对内部预期低加权，从而导致以感觉即时性为主导的行为表现。研究还排除了学习、动机、注意力和运动反应性等替代解释。Fmr1 KO大鼠增强的偏差显著性与既往报道的皮层增益增强一致，而更快的绝对反应时间反映了决策过程本身的差异而非运动执行的改变。研究结果还提示预期性加工缺陷可能为FXS中重复刺激习惯化受损提供计算层面的解释，且可能涉及跨感觉通道的共同机制。研究局限性包括仅涉及雄性受试者，以及神经机制尚待阐明。总之，本研究确立了概率性Oddball范式作为量化啮齿动物预测性加工的强大工具，为在多种神经精神疾病模型中检验预测编码理论提供了具有转化潜力的实验框架。研究结论如下：本研究建立了一种概率性Oddball范式作为量化啮齿动物预测性加工的强大工具，并提供了行为和计算层面的证据表明预测性加工在FXS中受到根本性破坏。该范式为研究神经精神疾病动物模型中的感知计算原理提供了广泛适用的框架，并具有与人类临床研究中广泛使用的Oddball和失匹配负波范式的明确转化对应关系。
