《Infancy》：Maternal Anxiety and Depression From Pregnancy to Postpartum: Associations With Infants' Cortical Functional Connectivity at 1 Month
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母亲焦虑与抑郁已被认为与婴儿期功能连接（FC）的改变相关，而婴儿期是脑发育迅速、功能网络组织与较长期社会情绪结局相关联的阶段。鉴于焦虑与抑郁常共同出现且可能与婴儿脑发育呈现不同关联，在同一队列内同时考察二者具有重要意义。纵向设计对于理解围产期母亲心理健康的变化
母亲焦虑与抑郁已被认为与婴儿期功能连接（FC）的改变相关，而婴儿期是脑发育迅速、功能网络组织与较长期社会情绪结局相关联的阶段。鉴于焦虑与抑郁常共同出现且可能与婴儿脑发育呈现不同关联，在同一队列内同时考察二者具有重要意义。纵向设计对于理解围产期母亲心理健康的变化是否及如何与婴儿脑发育相关至关重要。本研究考察亚临床水平的产前与产后母亲抑郁和焦虑（分别于妊娠32周及产后1个月经问卷测量）与1月龄婴儿FC的关联。无任务FC数据在自然睡眠状态下采用家庭环境中的高密度弥散光学断层成像（HD-DOT）采集。未观察到母亲焦虑症状与FC的关联，产后抑郁或焦虑单独亦不能预测婴儿FC。较低的产前母亲抑郁评分与婴儿额叶网络更强的FC相关（n = 39）。相反，母亲抑郁症状从产前至产后的较大幅度升高与额叶FC增强相关，尤其在母亲产前抑郁水平较高时（n = 28）。多数症状变化幅度较小且未跨越临床阈值，提示以亚临床和短暂的情绪波动为主。研究人员推测，早期产前暴露可能提示特定神经环路的易感性，而随后的症状升高可能触发同一网络的代偿性或加速性发育。仍需在更大规模、更多样化的样本中重复验证并开展纵向研究，以确定母亲症状的这些细微早期波动是否与围产期窗口之外婴儿脑发育的长期轨迹相关。
研究背景与问题：母亲心理健康，尤其是焦虑与抑郁，与婴儿脑发育差异相关。抑郁以情绪低落和疲乏为特征，焦虑涉及过度担忧与生理唤醒；全球产后抑郁与焦虑患病率分别约为17.22%和15.2%，但亚临床症状更为普遍且常未被识别。既往研究提示即使轻度母亲症状也与婴儿发育相关，并与儿童脑结构（如特定脑区灰质密度降低）及功能连接（FC）差异相关，还与社会情绪发育困难相关，且关联可持续至童年和青春期。症状的时机与持续性亦可能重要：产前抑郁强烈预测产后抑郁，产前焦虑亦与不良社会情绪结局相关，可能涉及生物学通路（如胎儿脑结构、应激反应性）与环境通路（如照护者—婴儿互动、依恋与父母敏感性）。然而，产前与产后症状的相对贡献及其关联机制仍不清楚；多数研究聚焦6月龄以上婴儿，忽视围产期母亲心理健康的变化；焦虑与抑郁常共现，需同时考察其单独及联合关联。早期婴儿期（尤其产后最初数月）脑发育迅速、神经网络重组活跃，FC可反映新兴功能脑组织；无任务FC尤其适合睡眠中的幼婴。感觉网络如初级感觉运动与听觉网络发育较早，随后是参与注意与执行功能的高阶额叶网络；FC由短程向长程连接转变，反映网络整合、区域专门化及默认模式网络（DMN）与额顶网络等大规模网络的出现，这些网络对执行功能与情绪调节至关重要。早期FC个体差异与情感、认知和行为相关，并随母亲心理健康和社会经济地位等环境因素变化。既往研究显示产前母亲抑郁与6月龄婴儿杏仁核—颞叶/岛叶区域更强FC相关，临床产前抑郁与新生儿额顶及颞区较弱FC相关；非临床样本中高水平产前焦虑与3—7岁儿童更强杏仁核FC及颞顶区较低连接相关；产后母亲焦虑与14月龄婴儿左侧杏仁核—右侧前扣带皮层（ACC）较低FC相关；母亲症状从孕期到产后的升高与6月龄更大右额FC及额叶不对称相关。综上，母亲焦虑和抑郁即使亚临床水平亦与皮层下（如杏仁核）及皮层（颞、顶、前额）区域FC相关，围产期可能是重要窗口。现有研究存在若干空白：第一，较少在同一队列跨围产期同时考察焦虑与抑郁，难以判断二者与婴儿FC的关联是特异还是重叠；第二，多数文献聚焦临床症状或将母亲心理健康分类处理，可能忽略轻度或亚临床症状的关联，将母亲心理健康视为连续谱十分关键；第三，较少考虑产前与产后症状变化，尽管症状轨迹可能与婴儿FC相关。因此，在早期年龄同时考察产前与产后影响、并以连续谱而非二分构念看待母亲心理健康症状的纵向研究十分必要。本探索性研究聚焦非临床样本，旨在采用HD-DOT（一种测量皮层血流动力学活动的无创神经影像工具）考察产前与产后焦虑和抑郁评分与1月龄婴儿FC的关联。鉴于既往研究将母亲焦虑和抑郁与皮层下区域及额叶网络FC差异相联系，本研究聚焦额叶、听觉与感觉运动网络（该技术无法可靠获取皮层下区域）。额叶网络因其产后发育持久且依赖经验，可能对母亲心理健康症状尤为敏感；感觉运动与听觉网络在产前及产后早期亦快速发育，但出生后不久即达到相对成人样拓扑结构，表现出较强网络内连接及跨个体连接模式的高度一致性，故作为对照网络。额叶区域FC在出生时分离度较低、个体间变异高，其发育轨迹被认为更易受环境影响，这促使研究人员探索产前与产后时点较高的母亲焦虑和抑郁评分是否与1月龄额叶网络FC强度呈现比听觉和感觉运动网络更强的关联。纵向设计亦使研究人员能够探索产前与产后母亲焦虑和抑郁评分的相对贡献，以及跨时点症状变化是否与1月龄婴儿FC更大差异相关。研究人员预期产后母亲焦虑和抑郁评分可能比产前评分与婴儿额叶FC强度呈现更强关联，因为额叶区域相对感觉运动、视觉和颞区更不成熟，在快速功能重组期可能对产后环境经验保持更高敏感性；母亲症状在产后可能尤为显著，因其与母亲敏感性等照护行为差异相关，而后者又与产后FC发育相关；产后照护环境质量亦可能调节产前应激与婴儿神经发育的关联。然而文献亦报道产前母亲症状与FC的关联，部分研究提示症状轨迹而非仅症状时机可能与FC模式更密切相关。因此研究人员将产前与产后母亲焦虑和抑郁症状的相对贡献视为待检验的实证问题，并考察在两个时点均暴露于较高母亲心理健康症状的婴儿与仅在单一时间点暴露者FC是否存在差异，以初步了解持续性母亲症状是否与婴儿FC这一功能脑发育指标相关。研究目的为：一、在非临床样本中刻画产前与产后时点母亲焦虑和抑郁症状；二、刻画1月龄婴儿额叶、听觉和感觉运动网络FC；三、检验主要假设，即产前与产后测量的较高母亲焦虑和抑郁评分与1月龄婴儿额叶网络FC呈现比听觉和感觉运动网络更强的关联；四、考察两个探索性目标：其一，母亲焦虑和抑郁与婴儿FC的关联在产前与产后时点间是否存在差异；其二，母亲焦虑和抑郁症状从孕期到产后的变化是否与婴儿FC相关，包括这些关联是否随网络和基线产前症状评分而变化。
研究方法与结论：研究数据来自英国纵向项目PIPKIN研究（Perinatal Imaging in Partnership with Families），纳入n = 74的子样本；其中n = 53名父母完成产前医院焦虑抑郁量表（HADS）问卷，n = 57名完成产后问卷，另有3份产前和7份产后问卷因不完整被排除；n = 56名获得有效FC数据，另有18个数据集在预处理中被排除（帽位移n = 4；通道数不足n = 2；记录时长不足n = 12）。最终样本量随分析而异，取决于有效FC数据与完整HADS应答的可获得性。母亲焦虑和抑郁采用HADS于妊娠32周（英国剑桥Rosie医院）及产后1个月家庭访视时评估；HADS含焦虑与抑郁两个分量表，各7个条目，4点Likert评分（范围0—21），≤7为正常范围，8—10为边缘症状，>11为临床水平，评分越高症状越重。1月龄家庭访视时在婴儿睡眠并由实验者抱持状态下采集无任务FC数据，使用HD-DOT系统（LUMO，Gowerlabs Ltd，英国），含12个模块（每模块4个光电二极管探测器和3个双波长光源），覆盖额叶与颞区；目标为至少3段无运动伪迹的100秒片段，最长600秒（平均记录时间16.2分钟，SD = 5.9；平均干净时间11.4分钟，SD = 3.7，n = 51）；可用数据少于250秒者被排除。数据处理在MATLAB中使用DOTHUB、Homer2工具箱及Toast++完成，流程包括预处理、图像重建、皮层分区与FC计算。主要分析基于HbO，HbR平行分析见补充材料。统计分析使用R，采用线性混合效应模型并以Akaike信息准则（AIC）比较模型。研究结论为：1月龄额叶网络FC与母亲抑郁症状相关，即使在亚临床范围内；产前较低抑郁评分与更强额叶FC相关，而产前至产后抑郁症状升高与更强额叶FC相关，尤其在产前抑郁水平较高时；未观察到母亲焦虑与FC的关联，产后抑郁或焦虑单独亦不能预测FC。研究提示围产期心理健康症状的时机与轨迹可能与婴儿FC相关，但需更大样本重复验证；鉴于婴儿期额叶连接与后期社会认知和情绪结局相关，围产期即使亚临床水平母亲抑郁症状的早期识别与支持对母亲福祉、婴儿神经发育及更广泛照护环境仍具有重要意义，将心理健康筛查纳入常规围产期保健并加强照护者支持可能是强化生命最初1000天照护环境的有前景途径。
关键技术方法：研究采用家庭环境中的高密度弥散光学断层成像（HD-DOT）在婴儿自然睡眠状态下采集无任务功能连接数据，使用LUMO系统（12模块，覆盖额叶与颞区），以至少3段100秒无运动伪迹片段、总可用数据不少于250秒为质量控制标准；采用医院焦虑抑郁量表（HADS）在妊娠32周与产后1个月纵向评估母亲焦虑和抑郁；数据处理使用DOTHUB、Homer2与Toast++，包括短间隔回归（SSR）、小波去噪、带通滤波、基于新生儿头模型（37.9 cm，44.28周）的图像重建与Tikhonov正则化、M-CRIB新生儿图谱经dHCP流程处理并非线性配准后联合标签融合生成70区域分区，与组水平敏感度掩膜相交保留25个皮层分区；采用种子相关分析定义额叶（双侧额上回）、感觉运动（双侧中央前回）与听觉（双侧颞上回）网络，并以线性混合效应模型（lme4包）结合AIC模型比较进行统计分析。样本队列来源为英国PIPKIN纵向研究。
研究结果：（一）描述性统计——产前与产后时点多数母亲HADS焦虑和抑郁评分均处于正常范围；产前焦虑n = 39，均值6.28，中位数6，SD = 3.85，范围0—18；产后焦虑n = 40，均值5.42，中位数5，SD = 3.58，范围0—19；产前抑郁n = 39，均值4.92，中位数5，SD = 2.96，范围0—12；产后抑郁n = 40，均值5.03，中位数4，SD = 3.42，范围0—13。（二）1月龄婴儿功能连接——组水平种子图显示1月龄时额叶、感觉运动与听觉网络种子区与其他脑区相关强度，种子置于左右半球。（三）主要分析——关联主要见于抑郁而非焦虑；产前母亲抑郁与额叶FC负相关，产后抑郁与FC无关联，HbR结果与HbO基本一致。产前模型：所选模型含焦虑×网络与抑郁×网络交互，拟合最佳（AIC = 65.991；AIC权重 = 0.671），解释总方差46.6%；网络与抑郁交互显著（F(2, 72) = 4.16，p = 0.019）；较高产前抑郁评分与额叶网络较低FC显著相关（β = ?0.04，95% CI [?0.09, ?0.001]，t(106) = ?2.02，p = 0.046）；产前焦虑主效应及焦虑×网络交互均不显著。产后模型：所选模型含焦虑、抑郁与网络主效应，拟合最佳（AIC = 72.964；AIC权重 = 0.964），解释总方差41.8%；网络主效应显著（F(2, 78) = 11.17，p < 0.001），婴儿额叶网络FC显著高于感觉运动网络（β = 0.24，95% CI [0.12, 0.36]，t(113) = 3.92，p < 0.001）；产后焦虑与产后抑郁主效应均不显著。产前与产后时点探索性比较显示，抑郁相关关联见于产前模型，产后抑郁及产前产后母亲焦虑均无显著效应。（四）探索性分析——纵向关联：所选纵向模型含网络×焦虑变化×产前焦虑及网络×抑郁变化×产前抑郁两个三阶交互，解释FC总方差49.9%；网络×抑郁斜率×产前抑郁水平交互显著（F(3, 37.94) = 6.12，p = 0.002）；在额叶网络中，母亲抑郁升高幅度越大（斜率越正）与1月龄FC更强显著相关（β = 0.05，95% CI [0.02, 0.09]，t(75) = 3.05，p = 0.003）；网络×焦虑变化×产前焦虑交互不显著。产前至产后症状变化：产前抑郁与抑郁评分变化负相关（r = ?0.26）；产前症状较低者中多数（21人中的15人）产后抑郁症状升高，而产前症状较高者中部分升高（n = 3）、部分下降（n = 4）；产前症状较低且出现变化者中，多数产后抑郁评分波动仅≤2分（37.5%变化1分，25%变化2分）；正斜率者中仅少数（n = 5）由正常转为升高水平（跨越阈值7分），提示该组变化多为亚临床范围内的轻微波动。产前抑郁处于正常范围的母亲，其婴儿FC模式不随产后症状变化而不同（图中绿线平坦趋势），而产前抑郁评分较高母亲所生婴儿则不然（图中红线正趋势）。
讨论与结论总结：本研究探讨产前与产后测量的母亲焦虑和抑郁与1月龄婴儿FC的关联，以维度化方式评估症状以捕捉临床阈值之外的变异。初步证据显示较低产前抑郁评分与更强婴儿额叶FC相关；探索性分析显示母亲抑郁症状从产前至产后升高与更强额叶FC相关，尤其在母亲产前抑郁水平较高时。研究人员推测该模式可能反映围产期母亲抑郁症状变化相关的适应性重组，但鉴于样本量有限且婴儿神经影像仅单时点，此点无法检验。尽管组水平上产后抑郁总体升高，多数母亲仅经历未使其由正常转为升高水平的小幅波动；这些变化提示该人群在适应家庭结构与作息重大变化过程中的正常变异，而非临床意义的恶化。鉴于产后阶段的挑战，此类小幅症状波动并不意外，可能代表与适应养育新生儿相关的短暂情绪变异；研究人员推测对多数经历轻微变化的母亲，症状可能在随后数月再次下降，有待未来随访评估。与抑郁相关关联相反，围产期母亲焦虑症状变化与婴儿FC无关，产后母亲抑郁或焦虑单独亦不能预测本样本FC强度；鉴于样本量小，焦虑无显著关联不能排除存在关联。这些初步发现提示围产期母亲抑郁可能依症状时机、幅度与持续性呈现不同的网络特异性FC关联。较低产前抑郁症状母亲所生婴儿更强额叶FC的初步发现与既往将较高母亲抑郁评分与较低额叶FC相联系的报道一致，如产前抑郁暴露婴儿额叶、前额—边缘回路及额顶区域间较低FC，提示额叶网络对母亲抑郁症状可能存在网络特异性易感。发育上，额叶区域在情绪调节、注意与执行功能中重要，额叶连接（尤其与边缘区域）差异被认为与精神病理风险密切相关。产前焦虑与FC无显著关联可能反映母亲焦虑与抑郁的婴儿脑相关物不同，既往研究提示产前焦虑尤与婴儿边缘区域（如杏仁核）FC差异相关，而该区域本研究HD-DOT无法获取；也可能因纵向样本量小（n = 28）导致统计效力不足而非无关联，需更大样本重复以厘清母亲抑郁与焦虑同婴儿额叶FC关联的表观特异性。除产前关联外，探索性模型发现抑郁症状从产前至产后升高与更强额叶FC相关，尤其在母亲产前症状较高者中；鉴于估计交互效应统计效力有限，该交互效应应视为初步。一种推测性解释是，该模式可能与围产期母亲抑郁症状变化相关的适应性重组一致，更强额叶FC反映对产后逆境升级的代偿反应；支持该解释的是，Posner等报道产前抑郁母亲婴儿杏仁核—前额回路更强反向FC（即更负相关），提示对潜在更具挑战性产后环境的功能适应；与之一致的框架是应激加速假说，即早期逆境可加速参与情绪调节的脑环路发育以使婴儿更好适应更高要求的环境；该解释亦与其他将早期生活应激与新生儿神经成熟加速相联系的研究一致，但本研究未测量神经发育变化；由于仅在单一时间点评估FC，需纵向神经影像数据评估围产期母亲抑郁症状升高是否前瞻性与婴儿额叶FC随时间变化相关。相反，对产前症状较低者，产后抑郁变化与婴儿FC无显著关联；值得注意的是，初始症状较低而产后升高的母亲中多数仅轻微变化（通常1—2分），未达临床阈值，提示所观察变化可能反映短暂亚临床症状波动而非持续或临床意义恶化；鉴于产后早期睡眠、作息与照护需求被打乱等挑战，此类情绪变异并不意外，可能代表对早期为人父母的一种规范性心理适应，对许多人而言可能短暂并自行缓解；需随访研究评估产后早期之后母亲症状轨迹，以确定这些小幅度升高是否持续或缓解及其与长期FC结局的关系。综上，围产期抑郁与额叶FC的关联可能反映与婴儿脑发育相关的不同但互补的过程，尽管本研究未直接评估任何潜在机制。一种解释是早期产前暴露可能与特定神经环路易感性相关，随后母亲症状升高可能触发同一网络的代偿性或加速性发育；这提示产前与纵向母亲心理健康模式可能通过风险暴露与适应过程的交互，经生物学与照护通路共同与婴儿FC相关。生物学上，母亲心理困扰被认为通过下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴、胎盘基因表达、炎症和表观遗传调控的改变影响胎儿脑发育，这些与发育中的额叶皮层相关；胎儿影像研究显示母亲困扰与宫内额顶及纹状体连接差异相关，支持性人际环境可能缓冲这些关联，提示早期干预的潜在机会。这些过程在更广泛照护背景中展开，母亲抑郁与照护反应性降低相关，表现为情绪调谐、言语输入与认知刺激减少，可能限制支持自我调节与学习的早期经验；这些行为与生物学过程可能相互作用，凸显围产期母亲抑郁症状与婴儿神经发育关联的复杂性。初步发现强调需考虑母亲症状随时间的变化，而非仅关注孤立的产前或产后时期；Soe等同样发现母亲抑郁症状从产前至产后升高（而非任一时点单独）与婴儿更强额叶连接及不对称相关；这一动态视角有助于理解早期神经发育如何适应不断变化的母亲心理健康情境。研究结果亦与预测适应性模型大体一致，该模型提出结局取决于产前暴露与产后环境之间的相对匹配或不匹配；据此，抑郁症状升高可能提示环境不匹配，或与本研究观察到的更强额叶FC相关，但需在更大规模纵向神经影像研究中检验；本研究中产后症状单独无关联，进一步凸显考虑累积暴露与症状轨迹对婴儿FC作用的重要性。优势与局限：核心局限为各分析样本量相对较小（产前n = 39，产后n = 40，纵向n = 28），虽与其他早期婴儿HD-DOT研究大体一致（该领域数据流失与数据质量限制普遍且已有充分记录），但仍制约统计效力与结果可解释性；较低统计效力可能增加II类错误可能性并影响显著效应的精确性与可靠性，包括可靠估计通常需更大样本与统计效力才能检出的高阶交互效应；因此焦虑或产后症状单独的非显著关联不应解释为无关联，而母亲抑郁与FC的显著效应应谨慎解释，需在更大样本中重复，纵向样本因问卷数据在两个时点均不可得而显著缩减尤需注意；故研究结果应视为初步，需在更大、效力更充分的样本中重复以得出更确定结论。另一局限为基于帽放置类别（旨在近似头部倾斜）的通用光极位置空间配准；成人研究显示通用光极位置无法解释参与者间帽位置变异，个体化光极配准方法在HD-DOT中空间精度更佳；在婴儿中应用这些方法具挑战性，因其对长时间设置耐受有限且难以获得高质量图像。研究亦采用基于分区的FC网络定义方法，简化分析并降低处理数千灰质节点HbO与HbR矩阵的计算需求，但可能掩盖细微或亚区域连接模式，并限制确保感兴趣网络全覆盖的能力；例如感觉运动带覆盖有限，仅部分覆盖中央前回与中央后回分区；更细粒度的基于节点的方法与更精细分区方案有助于保持空间特异性并可能提高结果准确性。母亲心理健康采用HADS评估，虽经充分验证但为临床筛查开发，对亚临床人群细微症状变异可能不够敏感；经围产期验证的替代测量如爱丁堡产后抑郁量表（EPDS，用于抑郁）或状态—特质焦虑量表（STAI，用于焦虑）可能提供更敏感的症状变异估计。最后，尽管本研究纵向考察产前与产后母亲心理健康，FC模式在生后第一个月亦经历快速变化；因此未来研究纳入纵向FC测量有助于更好区分产前对FC的影响与可能反映母亲抑郁症状随时间升高的产后变化。尽管存在上述局限，研究具若干关键优势：在1月龄婴儿中成功开展家庭HD-DOT采集是神经影像研究的重要进展，尤其在MRI等方法常不切实际的早期婴儿期；聚焦亚临床样本捕捉母亲焦虑和抑郁的规范性变异，为即使轻度症状是否与早期脑发育关键窗口婴儿功能脑连接相关提供有价值见解，该方法可能支持即使母亲症状未达临床阈值时对高危婴儿的早期识别；纵向设计使研究人员能够考察母亲症状随时间变化如何与早期婴儿FC差异相关，拓展了既往常聚焦单一围产期时点或孤立考察焦虑与抑郁的研究；鉴于早期FC与婴儿期及童年期一系列认知、情绪和行为结局相关，理解母亲心理健康与婴儿FC的关联至关重要；这些初步见解可能有助于早期识别风险因素，并促进更好理解母亲心理健康与婴儿FC这一功能脑发育关键方面的关系。结论：初步发现与将母亲心理健康视为养育照护关键组成部分的观点一致；在本探索性研究中，1月龄额叶网络FC与母亲抑郁症状相关，即使在亚临床范围内；尽管需在更大样本中重复以得出母亲心理健康与婴儿额叶FC关联的更确定结论，结果凸显围产期心理健康症状时机与轨迹与婴儿FC相关的潜在重要性；鉴于婴儿期额叶连接与后期社会认知和情绪结局相关，围产期即使亚临床水平母亲抑郁症状的早期识别与支持对母亲福祉、婴儿神经发育及更广泛照护环境仍具重要意义；将心理健康筛查纳入常规围产期保健并加强照护者支持可能是强化生命最初1000天照护环境的有前景途径。
