脑脊液pTau181预测认知功能未受损老年人海马不对称性萎缩

《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：CSF pTau181 predicts asymmetric hippocampal atrophy in cognitively unimpaired older adults

　　

背景：海马萎缩是痴呆尤其是阿尔茨海默病（AD）中神经退行性的核心标志物。然而，大多数研究关注海马总体体积损失，而忽视了半球间不对称性，后者可能反映不同的生物学过程。尽管tau病理与内侧颞叶退行性变密切相关，但tau是否与海马萎缩的不对称模式相关仍不清楚。方法：研究人员分析了来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）的483名认知功能未受损参与者，这些参与者具有基线脑脊液（CSF）磷酸化tau（pTau181）和淀粉样蛋白-β（Aβ42）测量值以及长达10年随访的纵向结构MRI数据。在每个访视点量化海马总体体积和半球不对称性（定义为左右海马体积之间的绝对差值，|L?R|）。采用线性混合效应模型评估基线CSF生物标志物与海马不对称性纵向变化之间的关联，并调整人口学因素、APOE ε4状态和基线海马体积。结果：较高的基线CSF pTau181与海马不对称性随时间增加较大相关（β = 1.20，SE = 0.43，p = 0.006）。在额外调整海马总体体积和基线CSF Aβ42后，该关联仍然显著。CSF总tau与pTau181高度相关（Spearman's ρ = 0.98，p < 0.001），并显示出与海马测量指标相似的关联。相比之下，基线Aβ42与随后海马不对称性的变化无关。pTau181和Aβ42均与海马总体体积的更快下降相关。在淀粉样蛋白分层分析中，pTau181仅在与淀粉样蛋白阴性的个体中与海马不对称性增加相关，而其与海马总体萎缩的关联主要在淀粉样蛋白阳性个体中观察到。结论：CSF pTau181不仅与海马总体萎缩相关，还与进行性海马不对称性相关，提示tau相关神经退行性变可能表现为组织损失的程度和不平衡两个方面。这些发现支持将海马不对称性作为一种补充性神经影像标志物，可能捕捉认知功能未受损老年人的内侧颞叶神经退行性变，并在早期疾病风险分层、纵向疾病监测以及为未来临床试验识别生物学上独特的参与者方面具有潜在应用价值。

研究背景：海马萎缩是阿尔茨海默病（AD）最稳健且广泛使用的神经影像标志物之一，反映临床前及临床阶段的神经退行性变。内侧颞叶（MTL）结构尤其是海马和內嗅皮层的进行性体积损失与认知 decline 和痴呆进展风险密切相关。然而，大多数既往研究将海马总体体积作为疾病相关退行性变的主要结构总结指标，而忽视了海马半球不对称性。作为双侧汇总测量，总体体积可能掩盖MTL神经退行性变的一个重要特征——偏侧化。如果退行性变并非在两个海马之间对称发生，则体积损失的总体幅度可能无法捕捉不对称性萎缩，后者可能提供独特的、具有生物学意义的信息。既往关于AD中海马不对称性的研究结果不一，提示不对称性并非AD严重程度的普遍特征，而可能反映特定生物学亚型或病理异质性。研究人员所在团队近期工作表明，虽然海马总体体积与多个认知域的表现相关，但更大的左右海马不对称性主要与加速的记忆下降相关，尤其是在淀粉样蛋白阴性个体中。这些发现提示海马不对称性可能提供超越海马总体体积的补充信息，并捕捉非淀粉样蛋白神经退行性通路。此外，并非主要以淀粉样蛋白病理定义的疾病，如与边缘为主年龄相关TDP-43脑病（LATE）神经病理改变相关的衰老性海马硬化（HSA），可产生显著的不对称海马萎缩。积累的证据表明，tau病理而非淀粉样蛋白负荷与AD中的神经退行性变和萎缩更直接相关。tau沉积始于MTL结构内，区域萎缩 closely 反映这些区域中tau播散的模式，而淀粉样蛋白积累未显示与萎缩相同的紧密耦合。在临床前AD中，已有报道tau升高个体中MTL包括海马的加速纵向萎缩，支持海马萎缩在tau病理背景下出现。特别是，尸检研究已证明磷酸化tau沉积与海马萎缩强烈相关。尽管tau病理在MTL尤其是海马萎缩中的作用已确立，但tau是否主要与海马总体体积损失相关还是也与进行性海马不对称性相关仍不清楚。如果tau独立于海马总体体积促进不对称神经退行性变，这提示tau病理不仅影响组织损失的程度，还影响其空间分布。此类发现可增进对AD生物学异质性的理解，促进识别进行性神经退行性变风险增加的个体，并支持临床试验中更具生物学信息的参与者选择。虽然AD生物标志物与海马总体萎缩之间的关系已被广泛研究，但其与海马不对称性纵向变化的关联此前尚未被研究。由于没有足够证据提出特定方向性假设，研究人员因此进行了探索性研究。在本研究中，研究人员检验了基线CSF AD生物标志物Aβ42和pTau181是否与认知功能未受损老年人中海马总体体积和海马不对称性的纵向变化相关。研究人员聚焦于认知功能未受损个体，以确定这些生物标志物是否与实质性和认知障碍之前的细微结构变化相关。

研究人员开展了一项纵向研究，利用ADNI队列中483名认知功能未受损参与者的数据，这些参与者具有基线CSF pTau181和Aβ42测量值以及长达10年的纵向结构MRI数据。研究得出以下结论：较高的基线CSF pTau181与海马不对称性随时间更快增加相关，且独立于基线海马总体体积和淀粉样蛋白负荷；较高的基线pTau181也与海马总体萎缩增加相关；相比之下，较高的淀粉样蛋白负荷与海马总体体积纵向下降相关，但与海马不对称性变化无关。在分层分析中，pTau181与不对称性增加的关联在Aβ?个体中仍然显著，而pTau181与更快海马总体萎缩的关联在Aβ+个体中显著。这些发现提示CSF pTau181不仅与海马总体组织损失相关，还与组织损失在两个半球间展开的模式相关，且这两个神经退行性变维度可能与淀粉样蛋白状态有不同的关系。研究意义在于：海马不对称性可能补充传统海马总体萎缩测量，通过在AD临床前阶段识别具有独特tau相关神经退行性变模式的个体，改善生物学风险分层，增强疾病异质性表征，并支持未来临床试验中更具生物学信息的参与者选择。此外，CSF生物标志物与长期随访中重复MRI测量的整合能够更全面地表征纵向神经退行性轨迹。

关键技术方法：研究数据来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI 1、ADNI GO、ADNI 2和ADNI 3）队列，纳入483名基线认知功能未受损参与者。使用Roche Elecsys assay测定基线CSF pTau181、Aβ42和总tau浓度。结构MRI数据经ADNI FreeSurfer管线预处理，提取左右海马体积并经颅内体积（ICV）校正。海马不对称性定义为校正后左右海马体积的绝对差值（|L?R|）。采用线性混合效应（LME）模型评估基线CSF生物标志物与海马不对称性及总体体积纵向变化之间的关联，并进行了淀粉样蛋白分层分析。部分参与者（n=130）具有基线tau PET（[18F]flortaucipir）数据，用于分析CSF pTau181与脑tau沉积的关联。

研究结果：（1）队列特征：研究队列由483名认知功能未受损个体组成，平均年龄72.9±6.15岁，女性275名（56.9%）。平均海马总体体积为7.62±0.87 cm3，平均海马不对称性为0.22±0.17 cm3。总体上右侧海马大于左侧（3.87±0.47 vs 3.75±0.44 cm3，配对t检验，p<0.001）。根据CSF pTau181水平，378名为pTau181阴性，105名为pTau181阳性。与pTau181?组相比，pTau181+组参与者年龄更大、更可能为APOE ε4携带者、基线海马总体体积更小（p=0.041），而基线海马不对称性在两组间无差异（p=0.245）。在10年随访中，海马总体体积进行性下降，而海马不对称性保持相对稳定。（2）基线pTau181与海马不对称性随时间变化的关联：在基础模型（模型1）中，较高的pTau181水平与海马不对称性更快增加显著相关（β=1.20±0.43，p=0.006）。在调整基线海马总体体积（模型2）以及进一步调整基线海马体积、Aβ42及其与时间的交互作用（模型3）后，这些关联仍然显著（均p=0.006）。较高的pTau181水平与海马总体体积更快下降显著相关（模型1，β=-1.87±0.60，p=0.002）。在调整Aβ42（模型2）以及进一步调整基线海马不对称性（模型3）后，这些关联仍然显著。pTau181与基线和海马不对称性及总体体积之间未发现显著关联。相比之下，基线Aβ42水平与海马不对称性随时间变化之间无显著关联。然而，较高的基线淀粉样蛋白负荷与海马总体萎缩更快速率显著相关（β=-0.03±0.01，p=0.002）。在控制基线pTau181后，这些关联仍然显著。（3）时间对海马萎缩和不对称性的影响：在相同的线性混合效应模型中，时间对海马体积有显著效应。海马总体体积在10年随访中下降（β_time=-0.07，p<0.001）。相比之下，海马不对称性未显示显著的总体时间变化（β_time=-0.02，p=0.106），提示在调整基线协变量后绝对左右海马体积差异保持相对稳定。在评估pTau181与左右海马体积纵向轨迹关联的单独模型中，pTau181与双侧海马更快纵向下降显著相关（左侧β=-0.99，SE=0.32，p=0.002；右侧β=-0.80，SE=0.33，p=0.015）。（4）按淀粉样蛋白状态分层的pTau181与海马不对称性和总体体积的关联：较高的pTau181水平仅在Aβ?个体中与海马不对称性随时间更快增加相关（β=1.41，SE=0.55，p=0.014），而在Aβ+组中未观察到显著关联。相比之下，较高的pTau181水平仅在Aβ+个体中与海马总体体积更快萎缩相关（β=-2.12，SE=0.61，p<0.001），而在Aβ?组中不显著。（5）pTau181、总tau和tau PET的比较：在该队列中，CSF pTau181与总tau高度相关（Spearman's ρ=0.98，p<0.001）。与此一致，t-tau与海马不对称性纵向变化的关联（β=0.11±0.04，p=0.015）与pTau181所观察到的关联（β=1.23±0.43，p=0.006）相似。在130名具有基线tau PET的参与者中，颞叶meta-ROI SUVR与CSF pTau181（Spearman's ρ=0.25，p=0.004）和t-tau（Spearman's ρ=0.23，p=0.009）呈适度显著相关。在调整年龄、性别和CSF Aβ42后，这些关联更强，pTau181的偏相关系数r=0.37，t-tau的r=0.33，均p<0.001。

讨论部分总结：在这项认知功能未受损个体的纵向研究中，研究人员发现较高的基线CSF pTau181与海马不对称性随时间更快增加相关，独立于基线海马总体体积和淀粉样蛋白负荷。较高的基线pTau181也与海马总体萎缩增加相关，证实了其与神经退行性变的既定关系。相比之下，较高的淀粉样蛋白负荷与海马总体体积纵向下降相关，但与海马不对称性变化无关。在分层分析中，pTau181与不对称性增加的关联在Aβ?个体中仍然显著，而pTau181与更快海马总体萎缩的关联在Aβ+个体中显著。这些发现提示CSF pTau181不仅与海马总体组织损失相关，还与组织损失在两个半球间展开的模式相关，且这两个神经退行性变维度可能与淀粉样蛋白状态有不同的关系。这些发现具有潜在的转化意义：海马不对称性可能补充传统海马总体萎缩测量，通过在AD临床前阶段识别具有独特tau相关神经退行性变模式的个体，改善生物学风险分层，增强疾病异质性表征，并支持未来临床试验中更具生物学信息的参与者选择。此外，CSF生物标志物与长期随访中重复MRI测量的整合能够更全面地表征纵向神经退行性轨迹。研究人员认为海马不对称性可能代表海马神经退行性变的一个独特特征，而非仅仅是海马萎缩的次要描述指标。海马总体体积是神经退行性变负荷的双侧汇总测量，而不对称性捕捉左右不平衡，因此可能指示MTL内选择性或偏侧化脆弱性。这一区分很重要，因为两个个体可能具有相似的海马总体体积，但在退行性变如何在半球间分布方面存在显著差异。研究人员的数据提示这一偏侧化成分并非仅仅是整体萎缩信号周围的噪声，而可能代表神经退行性变的一个具有生物学意义的维度。既往关于AD中海马不对称性的文献结果不一，一些研究报道疾病相关不对称性的证据有限，而更近期的综合研究提示AD和MCI组中左侧体积减少更明显，强调不对称性并非疾病严重程度的统一特征，而可能反映亚型或病理特异性过程。在研究人员近期的工作中，已表明虽然海马总体体积与多个认知域的表现相关，但更大的海马不对称性主要与加速的记忆下降相关，尤其是在Aβ?个体中。该先前观察在此处很重要，因为它提示不对称性不仅仅是另一种结构总结，而是具有独特认知相关性的表型。当前发现通过将不对称退行性变特异地与pTau181联系起来扩展了该工作。先前研究已表明，在空间和时间上，tau病理与神经退行性变和认知障碍的相关性远强于淀粉样蛋白。已表明tau负荷对认知有直接和萎缩介导的效应，且这些关联与淀粉样蛋白负荷关系较弱。虽然tau病理最好使用影像学模态评估，但多项研究已证明CSF pTau181水平 closely 反映脑tau负荷。CSF pTau181与整体海马萎缩之间的关联此前已有报道。在一个明确定义的AD队列中，CSF总tau和pTau181与海马体积呈负相关，而CSF Aβ42与任何脑测量指标均无关，与AD中tau病理驱动的神经退行性变一致。在ADNI中，CSF pTau181预测轻度认知障碍和AD个体中海马萎缩更快，且pTau181显示与海马萎缩最强的关联，而Aβ42显示最弱的关联。类似地，CSF pTau181与加速海马萎缩之间的关联已在ADNI认知正常老年人中得到证明。研究人员的发现从两方面扩展了该文献：第一，在认知功能未受损个体中证实pTau181与海马总体体积更快下降相关，即使在考虑淀粉样蛋白后；第二，提示tau相关神经退行性变可能无法仅由海马总体体积完全捕捉，因为pTau181也与海马不对称性随时间增加相关。重要的是，研究人员的发现将海马不对称性定位为一个独特且可能具有信息性的神经影像表型。观察到不对称性在组水平保持相对稳定但根据基线pTau181水平出现分化，提示不对称萎缩并非整体萎缩的简单副产物，而是反映受潜在病理影响的个体化轨迹。淀粉样蛋白分层分析中观察到的差异模式进一步提供了pTau-asymmetry关联潜在生物学机制的信息。然而，这些亚组发现应谨慎解释。因为一个亚组中关联的统计显著性和另一个亚组中的不显著性本身并不能确立显著的组间差异，当前结果应被视为提示性而非淀粉样蛋白状态效应修饰的确定性证据。即便如此，该模式在生物学上是有趣的，因为pTau181在Aβ?个体中与海马不对称性增加相关，而在Aβ+个体中与海马总体萎缩相关。一种可能的解释是，在Aβ+个体中，pTau181反映更经典的AD相关神经退行性过程，主要表现为海马总体组织损失，而在Aβ?个体中，pTau181可能指示更具区域选择性的内侧颞叶过程，表现为不对称性增加。该解释与近期纵向工作一致，这些工作显示tau与认知正常老年人海马萎缩的关联独立于淀粉样蛋白，以及tau在Aβ?与Aβ+个体中不同的下游结构通路。研究人员发现的一个潜在解释是其他年龄相关共病理的贡献，这些共病理优先影响内侧颞叶结构。如原发性年龄相关tauopathy（PART）在认知功能未受损老年人中常见，其特征是在无明显淀粉样蛋白病理的情况下MTL中tau积累。类似地，LATE和衰老性海马硬化常与老年人tau病理共存，其特征是MTL为主的神经退行性变，可能不成比例或不对称。晚发性海马硬化尤其常在尸检时呈不对称或单侧，并与不成比例的严重海马萎缩相关。虽然研究人员没有体内测量来量化这些病理，但观察到的Aβ?个体中pTau181与不对称萎缩之间的关联与以下可能性兼容：海马不对称性反映非淀粉样蛋白为主的内侧颞叶神经退行性变，可能源于混合或重叠的年龄相关病理而非仅AD神经病理改变。本研究中CSF pTau181与tau PET之间相对适度的关联可能反映生物学和队列特异性因素。CSF pTau181被认为捕捉早期可溶性tau失调，而tau PET反映后期区域纤维状tau沉积。此外，认知功能未受损、CSF pTau181阴性参与者的 predominance 可能限制了tau PET信号的幅度和变异性，从而降低了其关联强度。本研究具有若干优势：研究人员比较了海马总体体积和不对称性作为神经退行性变的两种相关但可能不同的结构表达，它们与AD生物标志物表现出不同的关联。此外，聚焦于认知功能未受损个体增强了这些发现与AD临床前阶段的相关性。应考虑若干局限性：第一，缺乏非AD病理如TDP-43的体内标志物，无法直接将不对称萎缩归因于特定潜在机制。第二，本研究检验了CSF pTau181（tau病理的可溶性标志物）与纵向海马不对称性之间的关联。未来研究纳入tau PET（测量区域聚集tau）是必要的，以确定区域tau沉积是否与海马不对称性表现出相似或更强的关联，从而为不对称神经退行性变的机制提供额外见解。最后，ADNI队列是一个高度选择的群体，主要为白人、高教育水平且合并症相对较少。因此，研究人员的发现可能无法完全推广到更多样化的临床人群。鉴于新兴证据表明AD生物标志物及其临床关联可能因种族和族裔群体而异，需要在更具代表性的队列中进行未来研究以评估这些发现的普遍性。

研究结论翻译：总之，基线CSF pTau181与更快的海马总体萎缩和海马不对称性随时间增加均相关，而淀粉样蛋白负荷与海马总体萎缩相关但与不对称性无关。这些结果支持以下观点：海马神经退行性变的程度和偏侧化可能反映部分不同的生物学过程。因此，海马不对称性测量可能在认知功能未受损老年人中提供超越海马总体体积的信息，在这些个体中非淀粉样蛋白为主的内侧颞叶退行性变可能已经出现。将半球不对称性测量纳入神经影像框架可改善对衰老和AD中早期及异质性神经退行性通路的表征。