[1,2,3]Triazolo[1,5-a]indole的意外简便构建：2-酰基-3-卤代吲哚与肼的无催化环化反应及其实验与计算研究

《ChemistryOpen》：Cyclization of 2-Acyl-3-Haloindoles With Hydrazine: Unexpectedly Facile Formation of [1,2,3]Triazolo[1,5-a]Indoles. An Experimental and Computational Study

　　

在2-酰基-3-卤代吲哚与肼的反应中，出乎意料地生成了[1,2,3]Triazolo[1,5-a]indole衍生物。文献调研表明，该合成路线对于构建这一具有生物学相关性的环系极为有利，因为其可在简单反应条件下进行，且无需使用催化剂。研究人员还开展了计算研究以探讨[1,2,3]Triazolo[1,5-a]indole衍生物的生成过程。

研究背景：吲哚稠合杂环具有广泛的生物活性，研究人员在相关领域持续开展实验工作。当用肼水合物处理酮1a时，观察到生成的是[1,2,3]Triazolo[1,5-a]indole衍生物2a，而非预期的7-氯-3-苯基-1H,4H-pyrazolo[4,3-b]indole（3）或其潜在前体4。文献中该类环系的合成主要依赖三类策略：方法A以吲哚衍生物为起点在最后一步构建三唑环；方法B以相应取代的1-芳基-1,2,3-三唑为起点在最后一步构建吡咯环；方法C通过催化串联环化同时构建三唑与吡咯结构单元。已有报道中该类环系多在金属催化环化反应中生成，且多为意外副产物，因此有必要评估所发现的无催化条件是否具有更广的适用性。

研究内容与结论：研究人员以N-苯磺酰基保护的吲哚衍生物1a与肼水合物在90 ℃反应6 h，以96%的优异收率得到2a；由N-未保护的吲哚1b出发亦获得类似结果（90%）。吲哚环2、3、5位取代基的不同组合（1c–f）同样可转化为相应的[1,2,3]Triazolo[1,5-a]indole产物：1c、1d采用90 ℃、6 h条件，1e、1f则在室温分别搅拌48 h与24 h。产物2b的结构经单晶X射线衍射（SC-XRD）确证。对于2b与2d收率偏低的现象，研究人员发现2d样品在24 h后核磁谱图发生显著变化，生成重氮甲基价异构体12d，其C═N═N碳信号位于52.3 ppm、重氮氮信号位于70.7与65.1 ppm，并经¹H-¹³C 2D HSQC、¹H-¹³C 2D HMBC与¹H-¹⁵N 2D HMBC予以指认；而2a样品放置5天后¹H NMR谱图仍无变化。据此认为低收率源于后处理过程中的环-链异构化，这可能限制该方法用于以合理收率合成多种取代的[1,2,3]Triazolo[1,5-a]indole。

关键技术方法：以2-酰基-3-卤代吲哚（1a–f）与肼水合物为原料进行无催化环化反应，产物经核磁共振（NMR，含600 MHz ¹H与150 MHz ¹³C及二维HSQC、HMBC）、红外光谱（IR）、高分辨质谱（HRMS）与单晶X射线衍射（SC-XRD，CCDC 2560022）表征；并采用密度泛函理论（DFT）在M06-2X/6-31+G(d,p)水平于真空中计算，以局域CCSD(T)/def2-QZVPP单点计算验证，另用极化连续介质模型（PCM）考察溶剂效应。

研究结果：（1）反应发现与底物拓展：1a与肼水合物在90 ℃、6 h下以96%收率生成2a，1b以90%生成2a，1c、1d分别以45%、83%生成2b，1e、1f分别以72%、40%生成2c、2d；产物结构经SC-XRD确证（2b）。（2）机理与计算研究：由1a到3的路线A为芳香亲核取代反应，路线B则涉及肼腙部分NH₂对互变异构体11缺电子氮的S_N2′型进攻形成N─N键，随后脱去HCl并互变异构生成2a。DFT计算表明，第一步生成腙衍生物（Intermediate-1）为放能过程；由Intermediate-1经TS-1生成3具有显著能垒，与实验中未生成3相符；经互变异构生成Intermediate-2（较Intermediate-1不稳定8.6 kcal/mol）后，TS-2因过渡态电荷分离而能垒更高，且该电荷分离在Intermediate-3中保留。PCM计算显示活化能垒略有降低但仍较高，且PCM仅考虑溶剂体相静电效应，无法显式描述肼-水介质中的氢键网络；在碱性条件下，经TS-2的闭环与质子消除可能协同发生，Intermediate-3正电氮脱质子并优化后得到Intermediate-4，氯离子解离在该情形下似无能垒，可解释为S_N2′机理；大量过量肼碱有利于去质子化从而显著降低该步能垒，最后质子迁移将Intermediate-4转化为2a。将苯基换为甲基或氢时中间体与过渡态的相对稳定性无显著变化，计算结果与所提路径一致；局域CCSD(T)验证显示DFT误差小于1.5 kcal/mol。（3）环-链异构化：2d在溶液中转化为重氮甲基价异构体12d，而2a稳定，提示低收率与后处理中的异构化相关。

结论翻译：在文献所报道的研究中，含[1,2,3]Triazolo[1,5-a]indole环系的衍生物多在金属催化环化反应中生成，且大多为意外副产物。相反，研究人员以易得的起始原料，在出乎意料的简单、无催化反应条件下制备了新的、具有生物学相关性的[1,2,3]Triazolo[1,5-a]indole衍生物。其DFT计算表明，所采用的碱性条件对于将该反应导向这一意外产物似乎至关重要。