FGF信号通路的转录后调控：骨骼肌肉系统视角

《Journal of Molecular Biology》：Post-transcriptional regulation of FGF signaling: insights from musculoskeletal system

　　

成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）信号通路是胚胎发育和成体组织稳态的关键调节因子，尤其是对肌肉骨骼结构的形成和维持具有明确作用。在脊椎动物中，FGF家族包含22个成员，其中18种分泌配体与四种跨膜酪氨酸激酶受体（FGFR1–FGFR4）结合，也可与非典型受体FGFRL1结合；FGFRL1缺乏胞内激酶结构域，通过诱饵或支架功能调节信号传导。配体与FGFR1–FGFR4结合后，可激活RAS–MAPK、PI3K–AKT、PLCγ和STAT等下游级联通路，以环境依赖方式影响细胞增殖、分化、存活和迁移。FGF信号的活性受到共受体的显著调节：硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparan sulfate proteoglycans，HSPGs）作为旁分泌/自分泌FGFs（FGF1–10、FGF16-18、FGF20和FGF22）的共受体，增加局部配体浓度并促进与FGFRs的有效结合；Klotho家族蛋白（α-Klotho和β-Klotho）则作为内分泌FGFs（FGF19、FGF21和FGF23）的必需共受体，赋予配体特异性并介导长程激素样FGF信号传导。在骨骼肌肉组织中，FGF信号调控骨骼模式形成、成骨、软骨形成、肌生成和牙齿形态发生等关键过程。FGF信号通路受到多种转录后RNA机制调控；miRNA和lncRNA在骨骼肌肉组织中微调FGF活性；FGF异构体选择将RNA加工与组织特异性信号传导相联系；m6A、m7G、RNA结合蛋白（RNA-binding proteins，RBPs）和环状RNA（circular RNAs，circRNAs）成为FGF调控的新层次；RNA水平的FGF调控为骨骼肌肉修复提供了潜在靶点。

FGF信号通路在骨骼肌肉系统中的转录后调控是近年来的研究热点。成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）家族含22个成员，通过四种FGFR受体及共受体（如HSPGs和Klotho蛋白）调控骨骼、软骨、肌肉和牙齿的发育与稳态。然而，传统的FGF研究多聚焦于配体-受体相互作用和胞外负反馈调节（如Sprouty蛋白），而对RNA层面的调控网络缺乏系统梳理。该综述聚焦这一缺口，围绕microRNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）、单核苷酸多态性（miRSNP）、可变剪接、RNA修饰、RNA结合蛋白（RBP）及环状RNA等机制，整合骨、软骨、肌肉、牙齿及鱼类再生模型中的现有证据，提出“通路特异性RNA调节组（pathway-specific RNA regulome）”的概念框架，以解释RNA层面的调控如何精确决定FGF信号的强度、时程、异构体选择和组织特异性输出。研究人员通过系统综述发现，不同RNA机制既可直接靶向FGF配体或受体转录本，也可通过调节FGF下游信号分子或细胞内运输来间接影响FGF输出。这些机制在物种间高度保守，并可作为肌肉骨骼疾病诊断标志物和修复治疗靶点。具体而言，该综述综合了双荧光素酶报告基因、CRISPR-Cas9靶点验证、GWAS关联分析、等位基因特异性表达分析、m6A/m7G甲基化免疫共沉淀测序（MeRIP-seq/m7G-MeRIP）、单细胞RNA测序等关键技术手段，证据来源涵盖汉族人群、中国受试者、白种人女性等多个队列以及小鼠、大鼠、山羊、鸡、斑马鱼和青鳉鱼等物种。研究结果按不同调控层级展开：第一，miRNAs靶向FGF2、FGF18、FGFR1、FGFR2、FGFR3等，调控成骨分化、肌卫星细胞增殖-分化转换和软骨稳态，如miR-16/195家族抑制FGF2并影响成骨，miR-133抑制FGFR1并促进肌管分化；第二，FGF基因3'UTR中的miRSNPs能增强或减弱miRNA结合，如FGF2 rs1048201的T等位基因减弱miR-496介导的抑制，从而降低非综合征性唇腭裂风险并影响骨密度；第三，lncRNAs通过ceRNA海绵机制或直接与FGF2蛋白互作调节FGF信号，如MALAT1和H19通过吸附miRNA促进成骨，TUG1促进FGF2泛素化降解，NEAT1阻碍FGF2核转位；第四，FGFR2的IIIb/IIIc互斥剪接决定配体特异性，而FGF2的高分子量（HMW）核内异构体与低分子量（LMW）分泌异构体对骨量具有相反作用；第五，新兴机制中，m6A、m7G修饰分别通过METTL3、METTL1等酶调节FGFR1、Fgfr2等转录本的稳定性，IGF2BP1作为m6A阅读蛋白增强FGFR1翻译，circFgfr2通过吸附miR-133调控MAPK/BMP信号，且FGF2 mRNA的IRES/G-四链体结构控制异构体翻译起始。讨论部分强调，这些转录后调控机制在骨、软骨、肌肉和牙齿中呈现组织特异性分布，为RNA适配体（如RBM-007）治疗FGFR3相关软骨发育不良、miRNA mimics/antagomirs促进骨折愈合以及基于循环非编码RNA的疾病监测提供了转化前景，但递送方式、脱靶效应和单靶点局限仍需解决。研究结论指出，FGF信号的转录后调控因子可被视为一个通路特异性的RNA调节组，以组织和环境依赖方式微调FGF活性；多种调控机制之间的协同关系仍需在体内验证，而单细胞/空间组学技术与功能基因组学相结合将是未来研究的重要方向。