母体免疫激活通过星形胶质细胞介导后代对特定神经退行性损伤的易感性

《npj Parkinson's Disease》：Maternal immune activation primes adult offspring for insult-dependent Parkinsonian vulnerability in male mice

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摘要

母体免疫激活（MIA）可持久性地改变后代的神经免疫功能，但其对神经退行性疾病易感性的影响仍不清楚。我们研究了Poly(I:C)诱导的MIA是否会增加后代对特定类型帕金森病（PD）相关损伤的潜在易感性。通过对成年后代大脑进行单细胞RNA测序，发现细胞组成基本保持不变，但发现了以星形胶质细胞为核心的疾病相关转录特征。在星形胶质细胞中差异表达的基因与帕金森病及更广泛的神经退行性病变通路密切相关，这表明MIA会引发一种与星形胶质细胞相关的易感状态。与此结果一致的是，暴露于MPTP（MPTP是一种模型损伤剂）的MIA后代出现了更严重的运动功能障碍、黑质纹状体系统中多巴胺能神经元数量减少，以及GFAP+星形胶质细胞的反应性增强。而暴露于α-突触核蛋白前纤维（PFF）的MIA后代虽然也表现出运动功能障碍和多巴胺能神经元损伤，但GFAP+星形胶质细胞密度并未明显增加。因此，MIA建立了一种潜在的易感性，这种易感性是在后期PD相关损伤作用下才显现出来的，而非直接导致成年帕金森病的发生。这种易感性的表达依赖于具体的损伤因素。这些发现表明，发育过程中的免疫编程可以影响成年黑质纹状体的抵御能力，并提示星形胶质细胞相关的分子状态可能是从早期炎症到后期神经退行性疾病风险之间的中介因素。