《Scientific Reports》：Mortality and survival rates following lower limb amputation: a national observational cohort study in Sweden
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目的：比较初次下肢截肢（LLA）与匹配对照者之间死亡风险的关联，并通过比较各区域内有无LLA的个体，确定该关联是否因截肢平面和居住区域而异；同时评估截肢后1年死亡率的时间趋势。方法：采用匹配队列研究设计，利用瑞典全国人口登记资料识别2008年至2017年间实施
目的：比较初次下肢截肢（LLA）与匹配对照者之间死亡风险的关联，并通过比较各区域内有无LLA的个体，确定该关联是否因截肢平面和居住区域而异；同时评估截肢后1年死亡率的时间趋势。方法：采用匹配队列研究设计，利用瑞典全国人口登记资料识别2008年至2017年间实施的初次LLA。每例LLA患者按年龄、性别和县与最多10名无LLA的个体进行匹配。采用Cox比例风险回归估计风险比（HR）。结果：共纳入16,757例LLA患者和165,555名无LLA者，随访期间（截至2018年12月31日）两组死亡比例分别为76.1%和37.6%。在调整年龄、性别、婚姻状况、教育程度及是否出生于瑞典后，LLA与死亡风险升高4.48倍相关（95% CI 4.39–4.57）。各截肢平面的HR分别为：高位近端截肢5.19（5.05–5.33）、低位近端截肢4.05（3.94–4.16）、部分足截肢3.93（3.69–4.19）。在瑞典21个区域内，LLA均与较无LLA者更高的死亡率相关，HR范围为卡尔马（Kalmar）的3.67（95% CI 3.26–4.12）至南曼兰（S?dermanland）的5.16（95% CI 4.56–5.83）。该关联在不同区域间差异显著（交互作用全局检验，p < 0.001）。研究期间1年死亡率总体保持稳定，但高位近端截肢后可见小幅下降趋势（死亡率比值比0.986，95% CI 0.972–0.999）。结论：与匹配的无LLA个体相比，下肢截肢与死亡率升高密切相关，截肢平面越近端，生存率越低。该关联在瑞典所有区域均可观察到，但其幅度在区域间差异显著。2008年至2017年间1年死亡率总体稳定，高位近端截肢后呈小幅下降趋势。探索性分析识别出慢性肾脏病和心力衰竭为与死亡率升高相关的合并症。上述发现凸显了接受LLA个体所承受的巨大死亡负担和系统性疾病负担。
研究背景 全球约6500万人存在肢体缺失，每年约150万人接受截肢，其中60%为下肢截肢（LLA）。在高收入国家，90%以上的LLA为血管性疾病所致，主要源于外周动脉疾病和糖尿病足并发症。既往荟萃分析报告的LLA后1年、2年、3年、5年和10年合并死亡率分别为33.7%、51.5%、53%、64.4%和80%，但这些数据多反映较早年代的结局。近期研究结果并不一致，美国一项纳入26,669例的研究报告5年死亡率为18.11%，而另一大型数据集显示术后存活者5年死亡率为51.4%，提示国家间差异显著，亟需更新的、基于人群的生存数据。瑞典为高收入国家，实行全民医疗，拥有成熟的血管专科服务体系和国家登记系统，每年实施约1,800例初次LLA（不含足趾截肢），适合开展全国性死亡结局评估和区域比较。截肢平面是决定临床结局的关键因素，但瑞典截肢与假肢登记系统（SwedeAmp）覆盖不足全部初次LLA的50%，因此需要基于全国登记、涵盖所有截肢平面的研究以准确评估截肢后死亡率。该研究旨在利用2008年至2017年前瞻性记录的数据，检验初次LLA与匹配对照者之间死亡风险的关联，评估该关联是否因居住区域而异并正式检验LLA与区域的交互作用，考察LLA患者1年死亡率的时间趋势，并在次要探索性分析中考察选定合并症与死亡率的关联及选定死因分布。
研究方法 该研究为匹配队列研究，按照加强观察性流行病学研究报告规范（STROBE）进行报告。研究对象为瑞典18岁及以上、2008年至2017年间接受初次LLA的个体（排除184例死亡日期错误者后n=16,757），通过瑞典国家患者登记系统（NPR）识别，截肢平面依据手术操作编码确定。每例LLA患者从一般人群中随机选取最多10名无LLA史且随访期间未发生LLA的个体作为对照，按性别、出生年份和匹配时所在县进行精确匹配（排除2,265例死亡日期错误者后n=165,555）。通过瑞典个人身份识别号链接死因登记系统（获取死亡日期和死因）和健康保险与劳动力市场研究纵向整合数据库（LISA，获取婚姻状况、教育程度、是否出生于瑞典等社会人口学因素）。截肢平面按北欧外科手术分类编码分为高位近端截肢（NEQ19、NFQ09、NFQ19、NGQ09）、低位近端截肢（NGQ19、NHQ09、NHQ11）和部分足截肢（NHQ12、NHQ13、NHQ14）三类；经骨盆截肢（NEQ19）仅57例，归入高位近端截肢组；登记数据未识别足趾截肢，故由足趾平面转为更近端平面的后续截肢被视为初次截肢；同日双侧截肢仅纳入最近端的一例。合并症依据国际疾病分类第十版（ICD-10）编码从NPR住院记录中提取，包括癌症、糖尿病、痴呆、高血压、缺血性心脏病、心房颤动与扑动、心力衰竭、脑血管病、血管病、慢性阻塞性肺疾病、下肢慢性溃疡和慢性肾脏病；对照组合并症数据不可得，故未纳入调整模型。研究经瑞典乌普萨拉地区伦理审查委员会批准（注册号2017/533和2017/533/1），豁免知情同意。统计分析采用描述性统计计算中位生存时间及30天、1年、3年、5年生存率；随访自截肢日（对照者为匹配日）起至死亡、移居或2018年12月31日；采用Cox比例风险回归估计风险比（HR）及95%置信区间（CI），模型1调整年龄和性别，模型2增加婚姻状况、教育程度和是否出生于瑞典；采用泊松回归估计2008年至2017年1年死亡率年度变化的死亡率比值比（MRR）及95% CI；通过在Cox模型中加入LLA状态与区域的交互项并进行全局交互检验评估区域差异；合并症分析为探索性分析，未进行多重比较校正；全部分析使用Stata/MP 19.5完成。
研究结果 研究人群特征：10年研究期间共16,757例接受初次LLA，对照组165,555名匹配个体，两组中位随访时间均为6.0年。LLA队列男性（54.3%）多于女性（45.7%），男性截肢时平均年龄较女性小6岁（75.2岁 vs. 81.2岁）。部分合并症存在性别差异，女性血管病更常见，男性糖尿病和慢性肾脏病更常见。LLA患者已婚比例低于对照（34.4% vs. 44.7%），单身（14.1% vs. 10.4%）和离异（18.5% vs. 13.3%）比例更高；教育程度较低，52.6%的LLA患者受教育程度低于中学，对照组为44.9%，高等教育比例较低（11.1% vs. 18.7%）；两组出生于瑞典的比例相同（88.9%）；缺失数据少见，主要涉及教育程度（LLA组2.0%，对照组1.9%）。
截肢与生存：随访期间LLA组12,757例（76.1%）死亡，对照组62,293例（37.6%）死亡。Cox回归显示LLA与死亡率升高强相关，模型1 HR为4.60（95% CI 4.51–4.69），模型2进一步调整后HR为4.48（95% CI 4.39–4.57）。死亡风险随截肢平面呈明显梯度，模型1中高位近端、低位近端和部分足截肢的HR分别为5.32（5.18–5.47）、4.16（4.05–4.27）和4.01（3.77–4.27），模型2中分别为5.19（5.05–5.33）、4.05（3.94–4.16）和3.93（3.69–4.19）；高位近端截肢死亡风险始终最高，部分足截肢在LLA各平面中死亡风险最低。
按性别和年龄的截肢与生存：按性别分层后，LLA与死亡率的关联在男女中相似。男性模型1 HR为4.68（4.56–4.81），模型2为4.53（4.41–4.65）；女性相应HR分别为4.51（4.39–4.64）和4.43（4.30–4.55）；两性中更近端截肢均与更高死亡率相关。按年龄分层呈明显梯度，18–39岁组LLA后相对死亡风险最高，但病例和对照数少、置信区间宽（模型1 HR 85.64，95% CI 33.75–217.33；模型2 HR 84.77，95% CI 32.33–222.28）；相对死亡风险随年龄增长逐渐下降，模型2中40–49岁HR为38.99（26.01–58.43），50–59岁为19.07（15.85–22.94），60–69岁为10.82（10.07–11.62），70–79岁为6.55（6.28–6.84），≥80岁为3.42（3.34–3.51）；所有年龄组中高位近端截肢死亡风险最高。LLA组总体死亡率明显高于对照组，中位生存时间为1.8年，对照组为8.3年；任何LLLA后5年生存率为24.3%，对照组为66.2%。不同截肢平面生存差异明显，高位近端、低位近端和部分足截肢后5年生存率分别为17.3%、27.1%和40.9%。按性别分层，男性生存率略高于女性，任何截肢后5年生存率男性27.9%、女性20.1%；高位近端截肢后男性19.6%、女性15.3%；部分足截肢后男性43.3%、女性33.5%。短期生存同样低于对照，截肢后30天LLA组生存率87.6%、对照组99.4%；1年时分别为60.0%和92.4%；3年时分别为37.8%和78.4%。高位近端截肢短期生存最低（30天82.5%、1年50.8%、3年29.0%），部分足截肢生存最高（分别为95.8%、77.0%、54.7%）。10年研究期间，高位近端截肢后1年死亡率呈小幅下降趋势，估计每年相对降低1.4%（MRR 0.986，95% CI 0.972–0.999，p = 0.03）；低位近端截肢（MRR 0.996，95% CI 0.983–1.010，p = 0.60）、部分足截肢（MRR 1.009，95% CI 0.975–1.045，p = 0.61）及所有截肢合并（MRR 0.993，95% CI 0.984–1.002，p = 0.11）未见统计学显著的时间趋势。
不同区域的截肢与生存：在瑞典21个区域内，LLA均与较无LLA者显著更高的死亡率相关；完全调整模型中区域HR范围为卡尔马（Kalmar）的3.67（95% CI 3.26–4.12）至南曼兰（S?dermanland）的5.16（95% CI 4.56–5.83），所有区域估计值均高于1.0，表明各区域LLA均与死亡率升高相关；但该关联幅度在区域间差异显著（交互作用全局检验，p < 0.001）。
截肢后合并症与生存：探索性分析考察LLA患者中年龄、性别、合并症与死亡率的关联。在纳入年龄、性别和合并症的多变量模型中，年龄增长与死亡率升高相关（每年HR 1.04，95% CI 1.04–1.04），调整后男女死亡率无显著差异。慢性肾脏病关联最强（HR 1.70，95% CI 1.61–1.79），癌症、心力衰竭、痴呆和慢性阻塞性肺疾病亦与死亡率升高相关；糖尿病与死亡率呈较弱的正相关，高血压则与较低死亡率相关（HR 0.83，95% CI 0.80–0.86）；这些次要发现因分析的探索性、多重比较及残余混杂可能而应谨慎解释。总体而言，LLA后生存仍较差，中位生存仅1.8年，5年生存率24.3%。生存随截肢平面显著变化，高位近端截肢（主要为经股动脉截肢，TFA）结局最差，中位生存1.0年、5年生存率17.3%；低位近端截肢（主要为经胫骨截肢，TTA）生存中等，中位生存2.2年、5年生存率27.1%；部分足截肢结局最好，中位生存3.6年、5年生存率40.9%。按合并症分组考察时，部分足截肢后生存通常高于更近端截肢，该模式见于糖尿病、心力衰竭、脑血管病和血管病等多个合并症组；痴呆患者在各截肢平面观察到的生存均特别低，多个组5年生存率低于6%；鉴于亚组分析性质及年龄、衰弱和其他合并症差异的可能影响，这些发现应视为探索性。
死亡判定：92%的LLA死亡者和86%的无LLA死亡者具备死因信息（根本死因和 contributing 死因）。LLA患者中血管病、糖尿病、心力衰竭和缺血性心脏病记录频繁，而无LLA者中癌症和痴呆相对更常见。按性别分析显示明显差异：LLA男性中糖尿病（41.9%）和血管病（43.0%）为主要死因，癌症作为一般人群主要死因（26.5%）在LLA男性中较少见（14.5%）；LLA女性中血管病为首位死因（46.6%），糖尿病亦占较大比例（28.7%），但低于男性；LLA女性痴呆作为死因的记录比例（13.6%）低于无LLA女性（26.6%）。糖尿病相关死亡从高位近端至部分足截肢逐渐增加（27.1%–53.1%），慢性肾脏病呈相似趋势（12.9%–25.0%）；相反，归因于血管病的死亡从高位近端截肢的49.0%降至部分足截肢的33.7%。
讨论与结论 讨论部分指出，该全国配对队列研究显示LLA与较无LLA者显著升高的死亡率强相关，截肢平面呈明显梯度，高位近端截肢后死亡率最高、部分足截肢后最低。调整已测量的人口学和社会人口学因素后超额死亡率持续存在，但由于对照组合并症信息不可得，无法确定基础系统性疾病与截肢本身相关因素的相对贡献。该研究结果与当代欧洲登记研究一致，丹麦全国队列报告经胫骨和经股动脉截肢后1年死亡率分别约为20%和46%；荷兰长期随访研究报告5年死亡率超过50%；该队列中46%的LLA患者患糖尿病，任何LLA后5年死亡率为76%。该研究较高的绝对死亡率部分反映全国未选择队列的年龄偏高（LLA时平均年龄77.9岁），比较时应考虑年龄、病例构成、基础疾病、合并症、截肢平面和研究设计差异。生存可能随时间逐渐改善，但LLA仍是系统性动脉粥样硬化和代谢性疾病的晚期表现。截肢平面梯度可能部分反映组织缺血、感染负担、衰弱和整体疾病严重程度，截肢平面或许更适合解释为基础疾病严重程度的标志而非独立的生存因果决定因素。高龄是两组高绝对死亡率的重要决定因素，但年龄不能解释LLA相关的显著较差生存，未调整模型总体HR为3.88，调整年龄和性别后为4.60；年龄分层分析显示绝对死亡率随年龄升高，而LLA相关相对死亡率随年龄增长而下降。男女调整后生存差异很小，女性未调整生存较低部分因其截肢时平均年龄大6岁；合并症模式存在性别差异，但调整后LLA与死亡率的关联在男女中相似，限于LLA患者的模型中调整年龄和合并症后性别与生存无显著相关。婚姻状况、教育程度和出生国的调整仅轻微减弱关联。1年死亡率在研究期间总体稳定，所有截肢合并、低位近端和部分足截肢均无显著时间趋势，高位近端截肢后可见小幅下降，相当于每年相对降低1.4%；丹麦研究也报告近端截肢后类似改善，但亦发现较低平面大截肢后死亡率下降，而奥地利单中心2006年至2022年非创伤性LLA研究未发现改善。区域间生存存在中度差异，与既往瑞典登记数据一致；瑞典21个医疗区域在人口规模、密度、城镇化程度和至专科医疗的地理距离方面差异很大，医疗主要由公共资助且原则上按居住地平等提供，专科医疗集中于较大医院，小型或农村区域患者可转诊至提供当地不具备的医疗的中心，多学科糖尿病足团队普遍可及但组成可能不同。LLA在瑞典每个区域均与显著高于无LLA者的死亡率相关，但关联幅度区域间差异显著，完全调整模型HR约3.7至5.2；区域相对死亡率差异不应解释为截肢后生存或医疗质量差异，因为区域HR取决于LLA组和匹配对照组的死亡率，背景死亡率差异可能促成观察到的差异，相对HR较高的区域未必LLA患者观察死亡率更高；基础疾病负担、患者选择和其他未测量临床特征的差异也可能起作用，因此区域分析识别的是LLA与死亡率预后关联的地理异质性，而非截肢后医疗效果的区域差异。北欧国家初次截肢发病率正在下降，可能归因于血运重建和多学科糖尿病护理的改善。探索性分析提示慢性肾脏病与死亡率关联尤其强，与既往截肢合并肾功能损害研究一致；心力衰竭、癌症、痴呆和慢性阻塞性肺疾病亦与较差生存相关；糖尿病关联较弱，高血压与死亡率呈负相关，后者可能反映治疗效应、残余混杂或老年合并症人群已报道的血压与死亡率负相关；鉴于分析的探索性和多重比较，这些发现应谨慎解释并需专门设计的研究确认。死因描述性分析显示LLA死亡者中心血管、肾脏、血管和代谢疾病记录频繁，无LLA死亡者中癌症和痴呆相对更常见，这些探索性观察与LLA患者存在显著心脏代谢疾病负担一致，但不应解释为截肢、合并症与特定死因之间的因果关系。临床意义方面，LLA与极高死亡率相关，管理应超越手术，纳入二级预防策略，如积极的心脏代谢风险控制、肾脏评估和多学科肢体护理。优势与局限性方面，该研究主要优势包括全国人群基础设计、纳入研究期间瑞典住院医疗记录的所有初次LLA、大队列、涵盖全部21个医疗区域及使用国家登记，降低了与个别医院或专科中心相关的选择风险，结果可能也适用于具有相似老龄化人口、全民医疗体系和糖尿病与血管病模式的其他高收入国家，但推广至医疗体系、血管和多学科医疗可及性、人口特征或截肢实践不同的国家应谨慎。LLA相关显著升高的死亡率至少部分反映截肢者存在大量基础系统性疾病负担，与匹配无LLA者的比较不应解释为估计截肢操作的因果效应，观察到的关联可能反映基础疾病负担和严重程度差异；由于对照组合并症信息不可得，主要分析无法考虑这些差异；现有数据无法可靠分类截肢的基础适应证，因而无法进行病因特异性比较；研究结果应主要解释为描述接受LLA的预后意义而非手术操作的独立效应。局限性还包括瑞典某些区域截肢极少（尤其部分足截肢）限制了分析细节水平；未区分创伤性与非创伤性LLA，这是潜在的重要异质性来源和选择偏倚来源，但瑞典所有截肢中创伤所致不足2%，该研究中仅61例（约16,757例LLA患者的0.4%）伴有与LLA相关的创伤诊断，提示创伤性截肢仅占队列很小比例；现有数据无法可靠区分急性/急诊与计划截肢或按与缺血、血运重建的时间关系分类，急性与计划手术的病例构成和围手术期风险差异可能促成观察到的死亡率；吸烟是LLA、血管病与死亡率关系中的重要潜在混杂因素，但该资料无吸烟率数据；此外，尽管进行了调整，残余混杂可能仍然存在。结论部分译为：与匹配的无LLA个体相比，下肢截肢与死亡率升高强相关，截肢平面越近端生存率越低。LLA与死亡率的关联在瑞典所有区域均可观察到，但其幅度在区域间差异显著。2008年至2017年间1年死亡率总体保持稳定，高位近端截肢后可见小幅下降趋势。探索性分析提示若干合并症，尤其是慢性肾脏病和心力衰竭，与LLA患者死亡率升高相关。上述发现表明LLA后存在巨大死亡负担，支持针对该人群基础系统性疾病负担开展综合管理。
