VHL 通过增强 p62 凝集体流动性调节蛋白质稳态并独立于 HIF 抑制肿瘤

《Nature Communications》：Von Hippel-Lindau (VHL) prevents excessive protein aggregation and mediates aggrephagy by modulating the liquidity of p62 condensates

```

摘要

蛋白质稳态的破坏可能导致蛋白质聚集并引发自噬过程，但这些生物学过程是如何协调的目前尚不清楚。在本研究中，我们发现p62蛋白凝集体在受到蛋白毒性刺激时会从凝胶状转变为更接近液态的状态。VHL蛋白被招募到自噬体中并与p62共定位，这对于p62在自噬体形成和自噬降解过程中的功能发挥至关重要。从机制上讲，VHL通过其IDR1区域与p62结合，并通过IDR2区域增强蛋白质的液态特性。VHL蛋白的缺失或与疾病相关的IDR2突变会破坏p62凝集体的动态平衡，从而导致蛋白质过度积累以及KEAP1蛋白的隔离和NRF2蛋白的稳定。一种将p62的PB1结构域与VHL的IDR2区域连接的嵌合肽能够重现VHL促进蛋白质流动性的作用，并抑制肿瘤发生和蛋白质聚集。总体而言，我们的发现揭示了VHL在调节蛋白质稳态方面具有独立于HIF（缺氧诱导因子）的肿瘤抑制作用，并为通过调控蛋白质凝集体动态来治疗癌症提供了新的思路。