代谢物 2-AAA 介导 SUMO 化促进癌症转移的机制及 AASS 治疗靶点

《Nature Communications》：Alpha-aminoadipate in the saccharopine pathway promotes cancer metastasis through sumoylation of transcription machinery

　　

摘要

尽管已有研究将新陈代谢与癌症联系起来，但我们对促进癌症转移的代谢物网络的理解仍不完整。通过基于代谢RNA干扰（metabolic RNAi）的细胞侵袭筛选，我们发现α-氨基己二酸（2-AAA）这一氨基己二酸半醛合成酶（AASS）在糖碱途径中的中间代谢物，是人类癌症转移的一个关键因素。代谢物-蛋白质相互作用图谱显示，2-AAA能够与SUMO激活酶E1的关键组成部分SAE1结合，并增强SAE1在UBA2上的募集，从而促进SUMO化过程。2-AAA介导的RNA聚合酶亚基POLR2A的SUMO化通过诱导包括SPG11和KCTD7在内的促转移基因的表达，部分促进了癌细胞的侵袭。使用新发现的小分子抑制剂氯苯扎酮（cetalkonium chloride）靶向AASS，可以减弱癌细胞的侵袭性和肿瘤转移。我们的研究揭示了代谢物驱动的SUMO化在癌症转移中的作用机制，并指出AASS是一个有效的治疗靶点，有助于减缓转移性癌症的进展。