炎症性肠病多祖先全基因组与转录组联合分析揭示新型易感位点及药物靶点

《Nature Communications》：Multi-ancestry genome-wide and transcriptome-wide association analyses identify new risk loci and genes for inflammatory bowel disease

摘要

为了加深对炎症性肠病（IBD）遗传机制的理解，我们对63,415名欧洲人和东亚人的基因组进行了多祖先全基因组关联研究（GWAS）的荟萃分析，发现了60个先前未被报道的易感位点。结合使用707名欧洲人和364名东亚人正常结肠组织的RNA测序数据开展的多祖先转录组关联研究（TWAS）、细胞类型特异性TWAS、可变剪接及可变多聚腺苷酸化分析，我们共确定了441个候选风险基因，其中324个基因此前未被GWAS或TWAS所发现。其中291个基因通过共定位分析或基于摘要数据的孟德尔随机化分析得到了进一步验证。这些基因主要参与IBD的发病机制相关通路（如免疫调控），超过一半的基因存在转录失调现象，并且这一现象得到了单细胞及空间组学分析的支持。此外，我们还识别出44个具有药物作用的基因，这些基因与221种已批准的药物或处于II/III期临床阶段的化合物相关。我们的发现不仅加深了对IBD遗传学的认识，也为未来基于精准医学的IBD研究提供了重要启示。