《Expert Review of Vaccines》：Modeling the cost-effectiveness of NVX-CoV2705 and the public health impact of vaccination for the prevention of seasonal COVID-19 in the US
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背景：老年人和合并症患者的重症COVID-19及死亡风险较高。本分析评估了美国COVID-19疫苗接种相对于不接种的成本效果，以及提高疫苗覆盖率可能带来的影响。研究设计与方法：采用更新后的基于Markov的模型，纳入最新流行病学和疫苗反应原性数据。从第三方支付
背景：老年人和合并症患者的重症COVID-19及死亡风险较高。本分析评估了美国COVID-19疫苗接种相对于不接种的成本效果，以及提高疫苗覆盖率可能带来的影响。研究设计与方法：采用更新后的基于Markov的模型，纳入最新流行病学和疫苗反应原性数据。从第三方支付方视角，估算18～64岁且伴有≥1种合并症个体以及≥65岁个体中，接种NVX-CoV2705（Nuvaxovid）相对于不接种的病例数、成本和结局。情景分析考虑了社会视角，并对BNT162b2（Comirnaty）、mRNA-1273（Spikevax）和mRNA-1283（mNEXSPIKE）进行了类似比较。结果按公共卫生影响分析进行放大。结果：基础病例结果显示，NVX-CoV2705平均每人对应更少的病例（0.0447）、住院（0.0037）和死亡（0.0004）。NVX-CoV2705的增量成本效果比（ICER）为每获得1个质量调整生命年（QALY）9,840美元，反映每人QALY损失减少（0.0039），同时直接成本增加（38.09美元）。mRNA疫苗之间的差异由价格和反应原性驱动。疫苗覆盖率提高5～15个百分点，可使每1,000,000人中避免114～341例住院和11～33例死亡。结论：预测NVX-CoV2705相对于不接种具有成本效果。本分析纳入了更细粒度的反应原性事件建模方法，这是疫苗成本效果分析中的重要考量因素。
研究背景与问题
COVID-19由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起，主要经呼吸道飞沫和气溶胶传播。与流感和呼吸道合胞病毒不同，SARS-CoV-2感染易累及多器官、造成内皮损伤并引发慢性感染后综合征。尽管已不再被视为大流行，SARS-CoV-2仍在全球持续传播并造成经济与人文负担。2023—2024年季节，美国COVID-19相关总经济负担估计约为每年444亿美元，其中直接成本281亿美元（门诊费用、住院等）、间接成本163亿美元（生产力损失等）。COVID-19死亡率较疫情早期下降，但住院仍是公共卫生关注点；即使无症状感染者也可传播病毒并出现肺损伤、long COVID（新冠感染后长期症状）等远期不良结局。
季节性接种仍是预防重症COVID-19最安全可靠的方式，并已在脆弱人群中显示相对于不接种具有成本效果。美国现有COVID-19疫苗包括NVX-CoV2705（Nuvaxovid，重组蛋白佐剂疫苗）、BNT162b2（Comirnaty）、mRNA-1273（Spikevax）和mRNA-1283（mNEXSPIKE）。尽管临床试验证实上述4种疫苗安全有效，低接种率和低疫苗接受度仍是公共卫生挑战，美国COVID-19接种率持续下降或趋于平台期，2025—2026年季节成人接种率估计仅17.5%，低于既往季节约22%～23%。反应原性担忧（如出现不良反应、生病）常被未计划接种更新疫苗的患者提及，可能拉低覆盖率并造成常被忽视的下游公共卫生后果。
既往成本效果分析存在不足：多数已发表分析未对反应原性事件按严重程度和性质进行细粒度建模，也未采用周度季节性发病率数据刻画COVID-19自然发病过程。本研究据此更新模型，纳入疫情后最新的流行病学数据（周度季节性发病率、症状病例住院率下降）、疫苗有效性衰减、疫苗反应原性和基于风险的疫苗适用框架，并引入两项改进：一是按严重程度（1～4级）和性质（局部与全身）细粒度捕捉反应原性输入及其对成本和患者效用的影响；二是利用周度季节性发病率数据详细建模COVID-19自然发病。研究同时开展其他美国食品药品监督管理局（FDA）批准疫苗的类似情景比较，并估算假设性提高接种覆盖率可能带来的公共卫生影响。
研究方法
目标人群为两个队列：18～64岁高风险个体（按美国疾病控制与预防中心（CDC）标准，指伴有≥1种与重症COVID-19结局相关的潜在疾病者，如哮喘、癌症、心血管疾病、糖尿病、肥胖及慢性肾、肺、肝疾病）和≥65岁全部个体（仅凭高龄即视为高风险）。研究采用多队列、基于Markov的建模方法，时间跨度1年，以周为循环周期追踪发病、严重程度及其他结局（long COVID、死亡），并允许建模疫苗有效性随时间衰减。模型健康状态包括易感、症状性感染、long COVID、康复和死亡，内嵌概率树按所需最高医疗资源使用水平（无卫生保健人员（HCP）就诊、门诊就诊、非重症监护病房（ICU）住院、ICU住院）刻画感染严重程度。基础病例为队列水平、第三方支付方视角的NVX-CoV2705与不接种的头对头比较；情景分析包括社会视角及BNT162b2、mRNA-1273、mRNA-1283与不接种的比较；公共卫生影响分析将队列结果放大至代表美国人群的1,000,000人假设人群。成本效果以每避免1个QALY损失的增量成本效果比（ICER）与150,000美元/QALY的支付意愿（WTP）阈值比较判定。研究开展单因素敏感性分析（OWSA）和概率敏感性分析（PSA），并设置16项情景分析（社会视角、年龄与风险亚组、高低年化发病率及平坦曲线、高低住院概率、高低出院后死亡率、不同有效性维持期、剔除低级别反应原性生产力损失、发病高峰时点、双峰季节接种两次等）。
关键技术方法
研究采用多队列基于Markov的建模方法，以周为循环周期并内嵌概率树刻画急性COVID-19结局，实现季节性发病与疫苗有效性衰减的联合建模；采用分段线性衰减函数刻画疫苗对感染和住院的有效性；建立按级别（1～4级）和性质（局部/全身）分层的反应原性模块，量化其对成本、效用和生产力损失的影响；采用标准率-概率转换方法将年化输入转为周概率；通过单因素与概率敏感性分析及多项情景分析检验稳健性；并将队列水平结果放大至1,000,000人假设人群开展公共卫生影响分析。数据来源包括CDC负担数据（2023—2024、2024—2025季节）、CDC资助的COVID-19疫苗经济学评价、BEEHIVE随机盲法头对头研究（量化NVX-CoV2705与BNT162b2反应原性差异）、CDC成人COVID-19疫苗价格表及SHIELD、COMPARE等真实世界研究；队列来源为美国18～64岁高风险人群与≥65岁人群。
研究结果
基础病例结果：与不接种相比，接种NVX-CoV2705预测可改善健康结局，病例（每人0.0980 vs 0.1427）、住院（0.0049 vs 0.0086）、long COVID（0.0020 vs 0.0029）和死亡（0.0005 vs 0.0008）均更低，QALY损失更少（每人0.00555 vs 0.00942），COVID-19相关直接医疗成本更低（每人184美元 vs 318美元）。反应原性事件使每人额外增加0.00010 QALY损失和4美元直接医疗成本，疫苗接种成本另增加每人168美元。支付方视角下总直接成本为356美元 vs 318美元，但因QALY损失更少，ICER为每避免1个QALY损失9,840美元，低于150,000美元/QALY的WTP阈值，判定具有成本效果。
敏感性分析结果：2,500次迭代的PSA显示，在150,000美元/QALY阈值下NVX-CoV2705相对于不接种具有成本效果的比例为82.9%，具有成本节约的比例为17.1%；概率均值增量QALY为0.00393，增量成本为35.92美元，增量成本效果比为9,701美元/QALY。OWSA显示各参数变动下ICER均低于65,000美元/QALY，结果稳健；ICER对疫苗针对住院的有效性及其衰减率、NVX-CoV2705采购成本和两个年龄组的年化发病率最敏感，住院有效性提高时结果转为成本节约。
情景分析结果：社会视角下NVX-CoV2705仍具成本效果，接种使COVID-19所致生产力损失天数减少（每人0.223 vs 0.332天），生产力损失成本降低（39美元 vs 59美元），但反应原性事件额外增加0.181天生产力损失和32美元成本；总直接与间接成本为427美元 vs 376美元，ICER为每避免1个QALY损失13,122美元，高于支付方视角，原因是反应原性相关生产力损失未被避免COVID-19带来的生产力收益完全抵消。BNT162b2、mRNA-1273、mRNA-1283与不接种比较结果与NVX-CoV2705类似，因各疫苗输入仅在疫苗成本和反应原性特征上不同，这两项因素解释了比较间差异；NVX-CoV2705反应原性负担低于mRNA疫苗，QALY损失（0.000103 vs 0.000152）、生产力损失天数（0.181 vs 0.256天）、反应原性相关人均直接成本（4美元 vs 13美元）和间接成本（32美元 vs 45美元）均更低。全部16项情景分析中NVX-CoV2705均保持成本效果；高年化发病率下呈成本节约，最不利结果为按最近完整季节的低年化发病率；老年或更高严重程度人群情景下ICER远低于常用WTP阈值；发病高峰接近接种时点、有效性维持期延长均可增加避免病例数并改善成本效果；双峰季节接种两次可避免更多病例，但因增加接种成本ICER更高。
公共卫生影响结果：在代表美国人群的1,000,000人假设人群中，相对各年龄组近期接种覆盖率（18～64岁高风险31.12%、≥65岁44.60%）绝对提高5、10、15个百分点，可避免总病例1,376～4,128例、非ICU住院93～278例、ICU住院21～63例、死亡11～33例、COVID-19所致QALY损失122～367个。放大至美国人群，高风险18～64岁和≥65岁人群覆盖率提高5个百分点可避免超过470,200例病例、38,800例住院和3,700例死亡。
讨论与结论
讨论指出，与已发表模型一致，所有可用COVID-19疫苗均带来显著个体与公共卫生获益；mRNA疫苗反应原性症状的发生频率和严重程度均高于蛋白基疫苗，SHIELD和COMPARE等真实世界研究显示NVX-CoV2705接种者全身和/或局部反应原性症状更少、多领域干扰更小，SHIELD研究还显示其损失工作与生产力时间更少，COMPARE研究显示其接种者次年再次接种意愿更高。NVX-CoV2705在支付方和社会视角下均具成本效果，接种者虽有反应原性相关QALY损失和生产力损失，但总QALY损失更低；社会视角ICER更高源于反应原性相关生产力损失未被完全抵消，剔除低级别反应原性生产力损失可缩小差距。反应原性是疫苗获益-风险特征的重要决定因素，在季节性免疫背景下尤为关键；随着COVID-19接种转向常规季节性模式，向患者和提供者传达反应原性特征可能有助于缓解导致接种率下降的担忧，尤其是≥65岁人群。2025年末免疫实践咨询委员会（ACIP）对18～64岁健康成人由普遍接种转向共同临床决策，可能降低该年龄段覆盖率，而≥65岁常规接种建议未变。研究未直接评估反应原性与接种意愿的关系，公共卫生影响分析假设覆盖率提高与原因无关，但既往研究支持较轻反应原性可能改善未来接种意愿。敏感性分析表明疫苗针对住院的有效性、每剂成本、衰减参数、年化发病率和死亡率是ICER最具影响力的驱动因素；情景分析强调成本效果取决于有效性维持期与感染高发期的匹配程度，在可预见发病时点的情况下，于传播上升前接种可最大化避免疾病并改善成本效果。研究优势包括采用更新的流行病学预测、考虑病例严重程度、死亡率和季节性，并纳入最稳健的有效性证据和最当前的反应原性数据。局限性包括：采用简化静态模型，未考虑群体免疫，可能低估疫苗的完整人群获益；受疫苗有效性与衰减、高风险人群流行病学、归因于COVID-19的出院后死亡率及反应原性成本与生活质量数据可得性限制；代理效用输入可能不能反映反应原性相关生活质量影响的真实幅度或持续时间；未来发病率难以预测，故采用最近季节平均发病率；疫苗间数据区分有限，NVX-CoV2705与mRNA疫苗比较结果应谨慎解读；mRNA-1283与mRNA-1273的文献区分依据有限，其真实世界有效性和不良事件特征数据尚不充分，相关比较结果应谨慎解读。结论：从支付方和社会视角看，接种NVX-CoV2705或已批准mRNA疫苗相对于不接种均预测具有成本效果，结果在评估关键模型输入与假设的敏感性和情景分析中保持稳健；假设情景下提高接种覆盖率可通过避免COVID-19相关住院和死亡改善公共卫生结局；尽管现有疫苗获益大于风险，公众接受度和接种率仍是重要考量，可能受接种体验影响；通过更细粒度建模反应原性事件，本研究提供了对COVID-19疫苗价值更完整的分析。
