每周100 μg骨化二醇对维生素D缺乏女性的疗效与安全性：一项随机安慰剂对照II/III期试验的事后分析

《Nutrients》：Weekly Calcifediol 100 μg in Women with Vitamin D Deficiency: A Post Hoc Analysis of a Randomised Placebo-Controlled Phase II/III Trial

　　

背景/目的：鉴于维生素D缺乏的高患病率，尤其是在老年女性中，本研究进行了一项事后分析，旨在评估每周100 μg骨化二醇（calcifediol）对参与一项随机、双盲、II/III期试验的维生素D缺乏女性的长期疗效和安全性。方法：共纳入261名女性（骨化二醇组n=192；安慰剂组n=69）。主要目的是比较在12个月治疗期间，血清25-羟基维生素D（25(OH)D）浓度达到≥20 ng/mL或≥30 ng/mL的女性比例。对体重指数（BMI）和绝经状态进行了探索性分析。结果：从第4周开始，每周100 μg骨化二醇在使女性达到≥20 ng/mL（68.2% vs. 5.8%；p<0.001）或≥30 ng/mL（21.4% vs. 0%；p<0.001）方面显示出优于安慰剂的疗效，并且这一较高比例持续至第52周。平均25(OH)D浓度从基线时的12.21 ng/mL增加至第16周的39.47 ng/mL，此后保持稳定（41–43 ng/mL）。在不同BMI或绝经状态亚组间未观察到显著差异。每周100 μg骨化二醇的安全性与安慰剂相似，无毒性证据。结论：每周服用100 μg骨化二醇是一种安全有效的选择，可在12个月内帮助维生素D缺乏女性达到并维持充足的维生素D水平，并且在不同的BMI和绝经状态下效果一致。

研究背景与目的

维生素D缺乏在全球范围内高度流行，尤其在女性群体中更为普遍。维生素D不仅作为营养素，更被广泛认为是一种具有内分泌样活性的多效因子。人体内约80%的维生素D通过皮肤经紫外线B照射合成，其余来自饮食。维生素D₃进入循环后，首先在肝脏羟化为25-羟基维生素D₃（25(OH)D₃，即骨化二醇），这是评估维生素D状态的主要循环标志物，随后主要在肾脏转化为其生物活性形式1,25-二羟基维生素D₃（1,25(OH)₂D₃）。年龄增长会降低皮肤的维生素D合成能力、肠道钙吸收效率以及肝肾功能，这对绝经后女性尤为重要，因为低血清25(OH)D浓度可能与雌激素缺乏和加速骨丢失并存。因此，纠正维生素D缺乏对于骨骼健康至关重要，同时也与心血管疾病、自身免疫性疾病等多种慢性病存在关联。

尽管骨化二醇在混合性别人群中的疗效、安全性和药代动力学已有描述，但专门针对女性的数据仍然有限。特别是，临床上重要的女性特征如绝经状态和体重指数（BMI）是否会影响每周骨化二醇补充的反应尚不清楚。基于此，这项事后分析旨在进一步描述每周100 μg骨化二醇对比安慰剂在女性中的反应，包括按BMI和绝经状态进行的探索性分析。

研究方法概述

本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床试验的事后分析，仅纳入女性参与者。研究共纳入261名女性，其中192人接受每周100 μg骨化二醇软胶囊治疗，69人接受安慰剂。研究为期52周，并在第55–56周进行治疗后随访。血清总25(OH)D浓度由中央实验室（德国Schwentinental的LKF实验室）采用Elecsys Vitamin D Total II电化学发光免疫分析法（ECLIA）在cobas^?分析仪上进行定量。统计分析使用了SAS^? 9.4版和R 4.5.1版，主要分析方法包括基于正态近似的两组率检验和重复测量混合效应模型（MMRM）。

研究结果

3.1 人口统计学与基线特征

安全人群包含261名女性。两组在基线时的人口统计学、人体测量学和临床特征总体可比。平均年龄在安慰剂组为49.17岁，骨化二醇组为52.48岁。平均BMI相似（安慰剂组27.66 kg/m²，骨化二醇组28.46 kg/m²），但骨化二醇组肥胖女性比例更高（36.13% vs. 23.53%，p=0.08）。绝经状态分布也相似，安慰剂组和骨化二醇组中绝经后女性分别占53.13%和57.30%（p=0.56）。基线血清25(OH)D浓度在两组间无显著差异。

3.2 随时间推移达到维生素D水平≥20 ng/mL或≥30 ng/mL的受试者比例

在所有基线后访视点，骨化二醇组中达到血清25(OH)D浓度≥20 ng/mL的女性比例均显著高于安慰剂组（p<0.001）。在第4周，骨化二醇组已有68.2%的女性达到此阈值，而安慰剂组仅为5.8%。从第16周起，骨化二醇组超过93%的女性维持了≥20 ng/mL的水平。在≥30 ng/mL的阈值下也观察到类似模式，骨化二醇组的应答率从第4周的21.4%上升至第16周后的持续高于76%，而安慰剂组在整个随访期间应答率始终很低，峰值仅为6.2%（第16周）。安慰剂组在第16周和第24周较高的应答率与大部分访视集中在8月或9月有关，表明季节性阳光暴露的影响。

3.3 随时间变化的25(OH)D水平

骨化二醇组的平均血清25(OH)D浓度迅速上升，从基线的12.21 ng/mL增至第4周的23.68 ng/mL和第16周的39.47 ng/mL，之后保持在41–43 ng/mL的稳定水平，显著高于安慰剂组（p<0.001）。安慰剂组的平均25(OH)D浓度仅出现短暂小幅升高，在第24周达到峰值20.36 ng/mL，随后在第52周下降至16.68 ng/mL。

3.4 按BMI和绝经状态的亚组分析

在接受骨化二醇治疗的女性中，第52周的应答率在不同BMI亚组（超重、肥胖）间相当，无统计学显著差异。同样，按绝经状态分析，绝经前和绝经后女性在接受骨化二醇治疗后，在第52周达到≥20 ng/mL和≥30 ng/mL的比例均很高且无显著差异。

3.5 安全性结果

在整个52周随访期内，每周100 μg骨化二醇的安全性特征与安慰剂相似。总体治疗期间不良事件（TEAE）发生率在两组间相当（安慰剂组33.3%，骨化二醇组35.9%）。骨化二醇组治疗相关的TEAE发生率低于安慰剂组（1.0% vs. 10.1%）。严重TEAE在安慰剂组报告率为4.3%，骨化二醇组为2.1%，均被认为与治疗无关。骨化二醇组有1.6%的参与者观察到血清25(OH)D浓度≥80 ng/mL，但无相关不良事件。总血清钙浓度≥10.5 mg/dL的发生率在两组均较低。对骨和矿物质代谢参数的分析显示，最显著的变化是骨化二醇组甲状旁腺激素（PTH）升高的患者比例从基线的19.7%降至第52周的4.6%，而安慰剂组从22.1%降至17.0%，该组内减少具有统计学显著性。

讨论与结论

本项事后分析证实，每周100 μg骨化二醇在维生素D缺乏女性中相比安慰剂具有优越疗效，能快速提升并长期稳定维持血清25(OH)D浓度。这种快速起效的特性归因于骨化二醇无需肝脏羟化即可直接利用的药代动力学特点。值得注意的是，安慰剂组中观察到的季节性波动提示仅靠阳光暴露不足以全年维持充足的维生素D水平。在BMI和绝经状态的探索性亚组分析中，骨化二醇的疗效表现出一致性，这与其线性剂量-反应关系相符，尤其对于肥胖患者可能更具优势。安全性方面，骨化二醇表现出良好的耐受性，并伴有降低继发性甲状旁腺功能亢进发生率的潜在代谢益处。

研究结论：总之，每周口服100 μg骨化二醇软胶囊在为期52周的治疗中，对维生素D缺乏女性是安全有效的。在这些探索性亚组分析中，其疗效在不同BMI类别、季节和绝经状态下均表现出一致性。这些发现表明，每周100 μg骨化二醇可能是一种安全实用的给药策略，适用于不同年龄和临床环境下维生素D缺乏的治疗与预防。