《Nutrients》：From Fasting to Caloric Restriction: State of the Art and Clinical Implications
禁食（fasting）与热量限制（caloric restriction, CR）是当前营养与代谢研究的核心议题，尽管其生理反应的复杂性及临床适用性尚未被完全阐明。本综述提供了基于禁食和基于CR的干预措施的最新概述，包括长时间禁食（prolonged fasting）、隔日禁食（alternate-day fasting）、半禁食（semi-fasting）、模拟禁食饮食（fasting-mimicking diets）和时间限制性进食（time-restricted feeding），并特别强调其在代谢健康中的作用。在机制层面，这些营养策略调节生酮作用（ketogenesis）、自噬（autophagy）、线粒体功能（mitochondrial function）、昼夜节律生物学（circadian biology）以及营养感应通路（nutrient-sensing pathways），包括AMPK、mTOR、IGF-1、sirtuins、GCN2和FGF21，从而将细胞程序从生长和底物储存转向应激抵抗、修复和代谢灵活性（metabolic flexibility）。当前证据支持这些营养干预对体重、脂肪量、胰岛素敏感性（insulin sensitivity）、炎症水平和选定的心脏代谢危险因素具有有益效应。关于神经保护（neuroprotection）、癌症预防和寿命延长（lifespan extension）的证据主要来自临床前研究，人类的反应仍不明确。本综述还强调了进餐时间（meal timing）、再喂养（refeeding）、蛋白质摄入和个体间变异（interindividual variability）在塑造生理反应和临床结局中的相关性。总体而言，禁食和CR不应被视为僵化的方案，而应被视为个性化的营养框架，其有效性和安全性取决于时间、持续时间和患者背景。
1. 方法
文献检索与筛选。本综述对禁食和热量限制（CR）的当前研究现状进行了叙述性概述，重点关注其生理机制、代谢效应、临床意义以及与健康衰老（healthy aging）的潜在相关性。文献通过检索PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus和Web of Science数据库获得，覆盖2000年至2025年可获取的出版物。检索策略将禁食和饮食限制相关术语（包括"fasting""intermittent fasting""time-restricted feeding""time-restricted eating""alternate-day fasting""prolonged fasting""fasting-mimicking diet"和"caloric restriction"）与综述所涉及主要主题的术语（包括"ketogenesis""autophagy""mitochondrial function""circadian rhythms""insulin sensitivity""inflammation""stem cells""neuroprotection""cancer"和"longevity"）相结合。检索词经过适当组合以识别相关研究和综述。所选文献包括随机对照试验、其他人类干预研究、观察性研究、系统综述和叙述性综述、荟萃分析以及涉及动物模型和体外或机制方法的临床前研究。研究根据其与综述范围的相关性、所解决的科學问题以及对理解禁食和CR的生理机制、代谢结局、临床应用和潜在局限性的贡献进行筛选。特别关注涉及临床和代谢结局的人类研究，而动物和体外研究主要用于讨论需要进一步临床验证的潜在机制和假设。
2. 引言
本综述考察了禁食和热量限制（CR）的当前知识状况，这些方法正以各种模式日益普及和传播。禁食被定义为完全禁食食物，仅允许饮水，可持续数天，或与不限量进食交替进行，如隔日禁食（ADF）。另一方面，CR涉及减少食物摄入（通常比习惯性热量摄入减少20%–40%），同时保持正常进餐频率，或在某些方案中跳过晚餐。CR可以连续进行或间歇进行，如每周一天或几天。每周一天或多天摄入500–700 kcal，通常以蛋白质为主，被视为半禁食（SF = 热量减少超过40%），例如5:2饮食，即每周5天正常营养，2个非连续日摄入500–600 kcal。一种新兴方法是模拟禁食饮食（FMD），通常连续实施5天，每年2至10次。第1天摄入约1150 kcal，以植物性食物为主，宏量营养素分布为43%碳水化合物、46%脂肪和11%蛋白质。第2至5天，摄入量降至约725 kcal/天，由47%碳水化合物、44%脂肪和9%蛋白质组成。时间限制性进食（TRF）是另一种受到关注的模式，涉及每日12–16小时的禁食窗口，通常在夜间时段，不一定伴随热量限制。值得注意的是，宗教形式的禁食，如斋月（Ramadan）和圣行斋（Sunnah fasting），不应被忽视。半禁食和TRF的受欢迎程度正在迅速增加，这可能很大程度上归因于与传统持续CR相比更高的可接受性和依从率，尤其是在体重减轻干预的背景下。
2.1 禁食及其最接近的变体：一种现代趋势？
禁食日益普及的驱动因素包括公众对体重减轻和整体健康需求的增加、饮食行业的投机压力，以及越来越多支持一定程度的CR在预防代谢、心血管、肿瘤、神经退行性、自身免疫和炎症性疾病方面潜在益处的科学证据，以及其在促进长寿方面的可能作用。截至2024年，万维网拥有约10亿个网站，其中约1.9–2亿个活跃并定期更新。尽管缺乏关于CR专门网站的精确数据，但估计约为数千万个。此外，已出版数千本关于该主题的书籍。使用关键词"fasting""intermittent fasting"和"time-restricted feeding"进行的文献计量分析（2000年至2025年）显示，PubMed索引的相关出版物大幅增加，如Fasting从2218篇增至8971篇（+304%）；Intermittent fasting从7篇增至607篇（+8571%）；Time-restricted feeding从42篇增至807篇（+1821%）。
2.2 禁食先行
禁食一词源自拉丁语ieiunum，意为"空腹"。其实践可追溯至公元前3000年的古代文明，当时用于精神目的，即通过身体和精神的净化来更深入地理解人类灵魂，遵守沉默，不仅禁食食物，还禁绝言语和环境刺激，并遵守神圣仪式。据记载，古埃及人每月禁食约三天，尤其是在葬礼仪式期间。禁食也在萨满和德鲁伊传统、神秘入门团体（如毕达哥拉斯学派、艾赛尼派、苏菲派、卡特里派、柱头修士和隐修士）以及一神教和多神教宗教体系中实践，包括犹太教、基督教、伊斯兰教以及吠陀、婆罗门、印度教、佛教、耆那教和瑜伽传统。随着时间的推移，禁食与自律、入门仪式、男子气概的促进以及近代的公民抗议行为（1909年英国妇女参政运动）相关联。如果禁食净化精神，为何它不应也净化身体？如果它除了促进通过梦境、神话、幻象和传说进入无意识之外，没有提供某种形式的身体益处，它还会如此广泛和持久吗？从现代科学的角度，我们还可以问那些实践禁食的人是否活得更长。这个问题仍然是推测性的，尽管历史轶事提供了有趣的暗示。法老拉美西斯二世（公元前1304–1213年），同时也担任大祭司并可能参与仪式性禁食，据信活到91岁。同样，许多生活在公元前575年至公元前127年之间的古希腊主要哲学家实践禁食，据报告其寿命远超当时平均预期寿命（15岁后约为41岁）。特别是毕达哥拉斯活了75年，苏格拉底71年，柏拉图80年，希波克拉底83年，普鲁塔克79年。这些历史轶事并不提供禁食与长寿之间因果关系的科学证据。事实上，这种长寿可能仅仅是巧合，甚至可能与更高的智力功能有关。
2.3 禁食：历史与民族志记录
禁食的早期科学研究可追溯至1843年，当时Charles Chossat研究了鸽子长期食物剥夺的影响。随后的动物研究进一步调查了对CR的组织特异性适应，并表明不同程度的CR导致代谢率降低和体重减少，尽管这些效应分布不均。在19世纪，禁食也被作为一种治疗方法推广，尽管其提出的排毒效果缺乏科学验证。1889年，意大利心脏病学家和生理学家Luigi Luciani对职业禁食者Giovanni Succi进行了科学研究，并发表了第一篇正式科学论文：《Fisiologia del Digiuno》。1915年，美国化学家和生理学家Francis Gano Benedict在《A Study of Prolonged Fasting》中记录了马耳他博物学家Agostino Levanzin的31天禁食。两年后，第一项将CR与啮齿动物寿命延长联系起来的实验证据发表。历史和民族志记录将几个人群（如巴布亚新几内亚的Kitava人、喜马拉雅地区的Hunza人和希腊农村社区）的传统禁食实践与有利的健康结局和长寿相关联；然而，这些观察仍然是轶事性或观察性的，不能确立因果关系。后来的人类研究，包括明尼苏达饥饿研究、西班牙临终关怀研究和生物圈2号，促进了对能量限制生理适应的理解。更近期的宗教禁食研究，包括斋月，报告了适度的代谢变化，尽管发现仍然异质且不能确立长期临床益处。
3. 禁食：生理学方面
在植物界，禁食表现为冬季休眠，此时叶片脱落。在动物界，冬眠和夏眠是禁食的形式。此外，候鸟和产卵鲑鱼在旅途中也不进食。在严重饥荒期间，观察到能量从繁殖和生长转向组织防御和修复，导致DNA合成和细胞增殖减少。
3.1 大脑代谢
在20万–30万年的进化过程中，周期性食物匮乏可能驱动了人类神经系统的发展。大脑在某种程度上是一个自私的器官。它仅占体重的约2%，但消耗约20%的氧气。β-羟丁酸（β-hydroxybutyrate）是大脑最有效的燃料，反映了在新石器时代碳水化合物摄入增加之前 favoring 脂肪燃烧的进化适应。因此，现在认为交替的生酮和营养恢复可以优化认知功能（间歇性代谢转换——IMS）。在生酮期间，氧化应激减少，自噬和BDNF（脑源性神经营养因子）产生受到刺激。神经元变得代谢保守并抵抗应激。在再喂养期间，葡萄糖和氨基酸的回归，结合积累的高水平BDNF，触发突触发生、突触可塑性（LTP——长时程增强）和海马中新神经元的生长。交替使大脑习惯于代谢灵活性，即快速有效地从消耗糖类切换到脂肪/酮体并反之亦然的能力。在能量应激下，胰岛素非依赖性GLUT-1受体的表达增加。临床前研究表明，禁食（或暴露于寒冷）24小时足以形成新的突触连接并改善神经发生，尤其是在海马中，可能是由于酮体增加脑源性神经营养因子（BDNF）水平。然而，这些在动物模型中获得的发现不能解释为禁食对人类神经保护作用的证据。
3.2 组织代谢
禁食和寒冷暴露调节与饥饿、长寿、生育和免疫相关的基因。半禁食（SF）的第一阶段依赖肝脏和肌肉糖原分解，而脂肪组织的脂解开始较晚。游离脂肪酸诱导肌肉胰岛素抵抗以节省葡萄糖供葡萄糖依赖性组织使用，最终触发从葡萄糖到酮体的代谢转换。生酮在禁食或低碳水化合物摄入（<50 g）后约12–16小时开始。
3.3 能量效率的进化适应
酮体提供替代的线粒体燃料，并且每单位底物质量可能比葡萄糖产生更多的ATP。在食物摄入减少的前3–4天，保护机制被激活：脂肪储存效率增加，静息能量消耗（REE）增加约4%–12%，肌肉力量、疲劳和应激抵抗增强，感觉和认知功能改善。在12–24个月时，随着25%的CR，REE下降约5%。进化倾向于那些对禁食具有更高耐受性的个体，尤其是在大脑层面。他们具有更高的生存和繁殖机会。在严重食物短缺的条件下，能量从繁殖和生长转向组织防御和修复，DNA合成减少，抗增殖效应增加。
3.4 临床体征与早期症状
在禁食的前15–20天，个体可能经历广泛的主观症状，如不适、便秘或腹泻、恶心、口臭、口干、出汗减少、头痛、早期乏力、低血糖和头晕。由于废物排出，常观察到白色舌苔，通常在约29天内消退，以及恶臭出汗。体温轻微波动，然后下降。值得注意的是，内部温度低于中位数的个体通常在无CR的情况下寿命更长。由于儿茶酚胺诱导的血管收缩，冷敏感性增加。血压因交感神经张力降低而下降，而静息心率保持稳定，在应激下可能出现期前收缩。脂肪组织循环增加以试图动员能量。胃肠道变化包括可能的幽门张力过高、胃潴留，以及最初几天十二指肠/近端空肠水平胃动素分泌增加以促进残留食物的清除。肠黏膜变薄，蠕动减慢。性欲和尿流可能下降。在前2–3天，不会发生水肿，因为肌肉释放的氨基酸维持血液的胶体渗透压。然而，当存在甚至少量碳水化合物时，渗透压不再由氨基酸和蛋白质充分补偿，导致早期水肿。随着禁食继续，酮体的产生比碳水化合物代谢需要更少的酶。这些酮体在循环中停留更长时间，有助于维持胶体渗透压并防止迟发性水肿。一些研究表明短期禁食可增加负面情绪，如抑郁、焦虑、愤怒、易怒、疲劳和紧张，同时降低积极情绪和活力，而其他研究发现了相反的效果。这种矛盾可能与大个人禁食动机的程度有关。最近，一项综合综述显示健康禁食成人与非禁食成人之间认知表现无差异，而在儿童中发现了负面影响。
3.5 毒物兴奋效应与自噬
CR作为生理性毒物兴奋应激源（hormetic stressors）。毒物兴奋效应（hormesis）一词源自希腊语hormao，意为"刺激"。事实上，这种现象描述了低剂量的物质如何作为身体的有益训练刺激，而超过某个临界点后，则产生相反的效果。例如，地中海食物中存在的毒物兴奋素（hormetins）（如大蒜素、白藜芦醇、姜黄素、萝卜硫素和辣椒素）能够激活Nrf2–ARE（核因子E2相关因子2-基因转录因子；ARE-抗氧化反应元件），从而激活抗氧化和抗炎细胞通路，促进线粒体生物发生。在250种人类细胞类型中，细胞更新平均约52天。禁食和≥25%的CR增强自噬，包括核糖体自噬、线粒体自噬、过氧化物酶体和内质网自噬，消除、降解和回收受损组件。线粒体作为细胞的动力源，磨损迅速，需要通过线粒体生物发生进行更新，而线粒体生物发生随CR增加。这种增加主要由能量稀缺期间激活的营养感应通路驱动。特别是，热量限制提高AMP/ATP和NAD/NADH比率，导致AMPK和SIRT1的激活，它们汇聚于PGC-1，即线粒体生物发生的主调控因子。一旦激活，PGC-1共激活转录因子如NRF1和NRF2，并促进TFAM的表达，从而增强线粒体DNA复制、转录和线粒体蛋白质的合成。同时，胰岛素/IGF-1和mTOR信号传导的减少将细胞从合成代谢状态转向维护导向状态，有利于线粒体更新和质量控制。在此背景下，线粒体生物发生与线粒体自噬协同工作，确保受损线粒体被移除，同时产生新的功能高效的细胞器，最终在营养限制期间保持细胞能量学和代谢灵活性。溶酶体作为营养传感器，在禁食时增强其活性，减少炎症并促进废物清除。
4. 昼夜节律钟、摄食行为与代谢之间的相互作用
4.1 昼夜节律钟与摄食行为
如今，特别是在临床实践中，对昼夜节律的关注仍然有限，尽管它们在调节摄食行为和代谢中发挥着核心作用。食物摄入并非仅由实际能量赤字驱动，而是由旨在防止其发生的预期机制驱动，这是一种有利于生存的进化适应。例如，夜行动物的代谢通常在夜间活跃。如果动物错误地在白天寻找食物，它将表现出对捕食者的更高脆弱性。人类的昼夜节律系统围绕一个中央时钟（位于下丘脑视交叉上核）和多个外周时钟（存在于肾上腺、心脏、肠道、脂肪组织、甲状腺、胰腺、肝脏和骨骼肌中），以及在分子水平上存在于约37万亿人类细胞中的每一个。这些外周时钟可能响应进餐时间的变化而与中央起搏器失同步。动物模型研究表明，在其休息阶段（夜行动物的白天）进食的受试者与对照动物相比体重增加，尽管热量摄入相当。此外，它们发展出食物预期行为，学会在食物可用前约一小时醒来，随后返回睡眠。如果这种摄食模式持续，观察到肝脏时钟和代谢及消化时钟的重置，从夜间转移到白天，部分独立于中央大脑控制。视交叉上核直接与下丘脑饥饿中心相连，负责摄食驱动的时间调节。遵循昼夜节律，肠道能够在食物摄入前不久产生消化酶和分泌物，从而优化消化效率。尽管一定程度的适应是可能的，但与自然生物时间的慢性错位最终导致代谢功能障碍。营养吸收是一个代谢要求高的过程，不能持续活跃，但在身体活动和自然光照条件下更有效率，两者都是昼夜节律同步的关键线索。暴露于清晨光照是中央时钟的主要重置信号，而一天中的第一餐同步外周时钟。因此，进餐时间是能够覆盖或减弱源自中枢神经系统信号的强大调节因素。即使一个晚上的睡眠剥夺也会降低参与食物相关决策的大脑区域的反应性，同时增加奖励相关区域的激活，对饮食选择产生负面影响。胰岛素敏感性在早晨最高，碳水化合物代谢在一天的前半段更有效率，与褪黑素水平呈负相关。免疫系统也按照精确的时间组织进行调节：免疫监视、炎症反应、组织修复和细胞碎片清除过程在一天中的不同时间发生，主要在夜间，以防止过度的生理负担。在此背景下，骨骼肌组织在一天晚些时候和夜间表现出更大的营养摄取和利用能力，此时恢复和结构再生过程更为活跃。小鼠模型实验表明，在8–10小时的限制性进食窗口内食用健康饮食与不限量进食相比增加了肌肉质量，并具有在昼夜节律失同步条件下重置生物钟的能力。此外，接受时间限制性进食（TRF）的荷瘤小鼠表现出肿瘤生长的显著减缓。通过基因操作时钟基因（如Clock、Per1和Cry）破坏昼夜节律振荡可在小鼠模型中诱导肥胖、改变葡萄糖代谢并缩短寿命。同样，不规则的摄食模式使外周时钟与下丘脑中央起搏器解耦，促进胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受。肠道微生物群也深受昼夜节律的影响，在组成上表现出日常波动。喂食高脂肪和高碳水化合物饮食的动物模型显示微生物多样性降低和肥胖倾向增加。长时间禁食可能降低肠道通透性，增加再喂养时内毒素血症（即内毒素存在于血流中）的风险。经过一个月的间歇性禁食，观察到Akkermansia muciniphila（代谢健康的标志物）以及Parabacteroides distasonis和Bacteroides thetaiotaomicron的增加。
4.2 人类禁食能存活多久？
在平均条件下，人类无饮水摄入的生存时间限于约7–10天，而在保持充足水分的情况下，无食物生存时间可能延长至约40–80天，具有相当大的个体间变异。然而，根据基线身体储备、初始营养状况和潜在临床状况，长时间禁食15–30天后可能已发生不可逆的生理损伤。死亡阈值通常与体重指数低于13 kg/m
2或体重减轻超过初始体重的40%–50%相关，这些情况反映了机体能量和结构储备的严重耗竭。
4.3 禁食与血液生化参数的变化
（1）血糖稳态与底物选择。禁食前7–8天后，血糖趋于稳定在约55–60 mg/dL，反映了碳水化合物相对于脂质作为葡萄糖依赖性组织能量底物的代谢优先性。当脂肪细胞可利用的葡萄糖减少时，长链脂肪酸被释放并优先被骨骼肌氧化，从而为其他器官节省葡萄糖，这符合Randle循环。在此背景下，隔日禁食（ADF）似乎改善胰岛素介导的葡萄糖摄取率。（2）生酮与酮体的脑利用。从禁食约第四天起，大脑约75%的能量需求使用酮体，特别是β-羟丁酸，其利用率从约50 g/天增加到100 g/天。酮体的优先使用减少丙酮酸进入Krebs循环，从而减少蛋白质衍生的糖异生，进而限制结构和必需蛋白质的损失。酮体还可能发挥解毒和抗氧化作用。在成人中，过夜禁食后酮体产生可忽略不计；血浆β-羟丁酸水平在禁食18–24小时后开始上升并逐渐增加（女性比男性更快），在禁食约两周后达到4–7 mM。在禁食期间，β-羟丁酸还通过结合G蛋白偶联受体GPR109A和GPR41作为信号分子。这种相互作用抑制组蛋白脱乙酰酶，诱导基因表达和信号通路的广泛变化，涉及抗氧化应激保护。在啮齿动物中，ADF还通过增加BDNF浓度发挥神经保护作用。然而，其他证据报告循环BDNF水平显著降低，强调具有极高代谢率的哺乳动物（如年轻啮齿动物）对ADF的代谢适应可能不能直接外推到中年或老年人。因此，这些发现在人类中的临床相关性仍不确定。（3）全身氮含量平均约1 kg，在禁食期间逐渐下降，在至少3–4周后达到50%的临界（生命）阈值。在前5天内，观察到糖异生氨基酸，特别是丙氨酸和谷氨酰胺的显著下降，与肾糖异生的激活一致。（4）电解质和矿物质变化通常适度；然而，数周后，血浆钾可能接近3 mEq/L。（5）总胆固醇可能向任一方向波动，而甘油三酯和转氨酶倾向于增加，可能反映肝脏周转增加。（6）由于酸尿增加、可接受的酮血症水平以及自噬衍生的碱性分子支持的缓冲，血液pH在禁食早期阶段保持稳定。在人类大脑中也观察到类似效应。（7）在人类禁食的前10天，尿酸水平升高，可能是由于肾功能的变化。尿酸似乎发挥毒物兴奋效应——在浓度低于3–5 mg/dL时在亲水环境中作为抗氧化剂，但在更高水平时促进线粒体自由基产生。在氧化应激条件下，它可以中和超过60%的自由基。如果尿酸升高纯粹有害，就很难解释尿酸氧化酶（尿酸酶）基因沉默的进化优势——仅人类和大型猿类缺失——以及肾脏通过URAT-1和GLUT9转运蛋白重吸收超过90%的滤过尿酸的事实。
4.4 禁食与内分泌反应
从激素角度来看，胰岛素在前5天下降，随后稳定。胰高血糖素在前2–3天上升，然后稳定在略高于正常的水平。去甲肾上腺素逐渐增加，在约20天达到峰值，而肾上腺素在约第15天后显示轻度增加，可能是试图抵消代谢下调和热量限制相关的应激。醛固酮水平基本稳定，而皮质醇增加。糖皮质激素受体GR-α被抑制，而由TNF-α和IL-1诱导的GRβ同工型拮抗GR-α，导致免疫/炎症反应减弱并有利于高胰岛素血症的发展。在接受5:2饮食方案24周的绝经前女性中，未观察到睾酮、雄烯二酮、DHEA-S、SHBG或催乳素的显著变化。相比之下，在接受8小时TRE 8周的年轻男性中，报告了总睾酮和游离睾酮的降低。这些发现表明内分泌反应可能因性别和饮食方案而异。然而，由于研究人群、干预持续时间和能量限制范式的差异，无法建立一致的性别特异性反应。脂联素在禁食前72小时后增加，发挥可能抵消预先存在的炎症的整体效应。TNF-α和T3显示初始增加后下降；IL-6和同型半胱氨酸降低。瘦素急剧下降，可能激活抑制生殖功能、甲状腺激素分泌和能量消耗的稳态反馈，表明其在能量保存中的主要作用而非防止过度脂肪积累。胃饥饿素遵循类似但搏动性的模式，睡眠期间水平较低，除非存在危险。循环生长激素（GH）水平在禁食约4天后趋于增加约一倍，这是由于葡萄糖和脂质介导的抑制丧失。GH/IGF-1轴代表涉及下丘脑、垂体和肝脏的中心代谢节点，受营养可用性和胰岛素的强烈调节。GH和IGF-1刺激蛋白质合成和骨骼发育，但在脂解和胰岛素敏感性方面发挥相反作用。IGF-1水平全天保持稳定，提供平均GH暴露的有用标志物。IGF-1发挥有益和潜在不良效应：它支持合成代谢、心血管健康和营养状况，但也促进细胞增殖，从而增加肿瘤风险。在大脑中，IGF-1促进神经发生、突触发生和髓鞘形成，但也可能增加自由基产生并抑制自噬，干扰应激抵抗和认知过程。在以蛋白质聚集为特征的神经退行性疾病中，减少IGF-1刺激可能减缓进展并改善蛋白质清除。在人类禁食期间，生长激素受体数量的减少导致循环IGF-1水平下降。在Laron综合征中，高GH水平结合低IGF-1与癌症和糖尿病风险降低相关，但没有明显的长寿增加。IGF-1在几种动物物种中有助于端粒长度维持和端粒酶活性，但在人类中不是；然而，它可能通过对应激和情绪的影响发挥间接作用。禁食短暂激活内源性大麻素系统以增加能量底物的摄入（饥饿刺激、对胃饥饿素的敏感性增加和甜味增加）。抗恶心、抗炎和止吐效应是对摄入新食物可能导致副作用的进化反应。
4.5 禁食和热量限制的性别特异性反应
能量代谢和内分泌调节中的性别相关差异可能影响对禁食和CR的生理反应。在女性和啮齿动物中，在饥饿或长时间运动期间，雌激素使她们能够依赖脂质氧化作为高效能源，为神经元功能保留葡萄糖，为其他器官功能保留蛋白质。一般来说，女性在禁食期间表现出比男性更高的循环酮体水平，这可能反映脂肪酸可用性、底物利用和激素调节的差异。生殖内分泌功能是性别相关变异性的另一个潜在重要来源：在女性中，反应可能受月经状态、卵巢激素波动和基线能量可用性的影响；在男性中，一些间歇性禁食研究报告了睾酮的变化。然而，人类证据仍然有限，文献中存在显著空白。例如，在一项涉及肥胖成人的12个月随机试验中，在时间限制性进食或每日CR后，未观察到男性、绝经前女性或绝经后女性循环睾酮、DHEA或性激素结合球蛋白（SHBG）的显著改变。另一方面，长期或严重的能量限制和能量可用性不足可能影响生殖功能。因此，需要进一步纳入相关生殖和代谢结局性别分层分析的对照研究来阐明这些差异并设计个性化饮食建议。
5. 参与热量限制、禁食和半禁食的分子通路
CR通过其多样的定量和时间模式，激活一个复杂且高度整合的信号通路网络，调节营养感应、能量代谢、细胞生长以及维护和修复机制的诱导。碳水化合物和特定氨基酸（如甲硫氨酸和支链氨基酸（BCAAs））可用性的降低在细胞水平被检测为代谢应激状态。这种情况触发组织的广泛功能重编程，旨在优化能量利用和增强细胞韧性。CR触发的最早分子事件之一是AMP活化蛋白激酶（AMPK）的激活，这是一种受ATP/AMP比率调节的关键细胞能量传感器。同时，CR主要通过激活结节性硬化复合物（TSC）和Rag–GATOR1（Gap Activity Toward Rags 1）通路抑制通过雷帕霉素复合物1（mTORC1）的增殖信号传导。这些调节系统控制mTORC1向溶酶体表面的募集，这是其激活的关键步骤，因此也是细胞生长和代谢调节的关键步骤。mTOR是两个不同多蛋白复合物mTORC1和mTORC2的催化核心，每个复合物具有特定的亚基和生物学功能。对雷帕霉素敏感的mTORC1整合环境信号，如氨基酸、葡萄糖、氧气、胆固醇和胰岛素/IGF-1的可用性，从而调节蛋白质合成、核糖体生物发生和细胞增殖。相比之下，mTORC2对营养可用性的直接反应性较低，主要作为磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号的效应器发挥作用，在细胞存活和细胞骨架组织中发挥核心作用。约30%的CR水平足以在转录和转录后水平下调胰岛素–IGF-1–FOXO轴和PI3K–AKT–mTOR级联。这驱动器官和组织的重编程，从生长和增殖导向状态转向维护、修复和细胞存活。当mTORC1信号传导减少时，核糖体生物发生和全局蛋白质合成被抑制，而自噬被增强。蛋白质和氨基酸可用性的降低不仅由Rag–GATOR机制感知，还由一般性调控非去阻遏2（GCN2）介导的氨基酸剥夺通路感知，GCN2是一种进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，作为关键氨基酸传感器发挥作用。GCN2协调多种营养响应过程，包括免疫系统适应、营养剥夺下的肿瘤细胞存活和增殖，以及肠道中整合应激反应和炎症小体活性的调节。GCN2激活导致真核起始因子2α（eIF2α）的磷酸化，引起全局翻译的短暂抑制和激活转录因子4（ATF4）的选择性诱导。ATF4促进适应氨基酸和蛋白质限制所需基因的表达，并刺激肝脏产生成纤维细胞生长因子21（FGF21），这是一种内分泌介质，在蛋白质限制的全身反应中发挥核心作用。FGF21促进脂肪酸氧化和脂质分解代谢，并在动物模型和人类中刺激胰岛素非依赖性葡萄糖摄取。在细胞水平，FGF21通过NAD
+依赖性Sirtuin-1（SIRT1）诱导过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）的激活，从而增强线粒体呼吸活性。过表达FGF21的小鼠模型对过度体重增加具有抵抗力。FGF21还在下丘脑回路中发挥中枢效应，介导简单糖摄入的内分泌控制并调节摄食行为。特别是，下丘脑室旁核中FGF21信号传导升高与减少寻糖行为和更大程度地防止年龄相关代谢改变相关。碳水化合物和整体能量可用性的降低减少IGF-1信号传导，导致磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）活性的减弱，并间接减弱mTORC2信号传导。在生理条件下，AKT的激活抑制由蛋白质FOXO（叉头盒O）介导的基因表达，FOXO参与氧化应激抵抗、长寿通路和细胞生长控制。在热量限制期间，AKT信号传导的减少有利于FOXO依赖性转录程序，并有助于mTORC1活性的下调。甲硫氨酸限制降低S-腺苷甲硫氨酸（SAM）水平，从而减少DNA和组蛋白甲基化，突出显示饮食对表观基因组的直接影响。CR还增加sirtuins的表达，sirtuins是一个由SIRT基因（SIRT1–SIRT7）编码的NAD
+依赖性脱乙酰酶家族，具有不同的亚细胞定位和功能。SIRT1、SIRT6和SIRT7主要位于核内，而SIRT3、SIRT4和SIRT5位于线粒体，SIRT2主要位于细胞质但在细胞质和细胞核之间穿梭。Sirtuins调节关键过程，包括衰老、转录控制、细胞凋亡、氧化应激抵抗、炎症调节和能量效率，并在能量赤字状态下优先激活。在中枢水平，SIRT1通过激活参与能量平衡和摄食行为的背内侧和外侧下丘脑核促进对饮食限制的适应性反应。在禁食期间，sirtuin依赖性程序有助于全身"维护"反应，支持受损细胞的修复机制。这些程序被其他毒物兴奋刺激如寒冷暴露、体力活动和多酚摄入进一步增强。CR在多个组织中诱导SIRT1表达，特别是在人类骨骼肌中，与增加的线粒体生物发生相关。相反，营养过剩和肥胖与脂肪组织中SIRT1表达降低相关，在阿尔茨海默病中也观察到类似的降低。Sirtuins的关键代谢效应由PGC-1α的激活和核定位介导，PGC-1α是线粒体生物发生、运动代谢适应、禁食（肝糖异生和脂肪酸氧化）和寒冷（解偶联蛋白1的激活）的主调控因子。禁食和半禁食降低循环IGF-1和转化生长因子-β（TGFβ），同时增强抗氧化防御、线粒体功能、蛋白质稳态和自噬。在人类骨骼肌中，长期CR上调蛋白质质量控制系统的活性，增加分子伴侣活性（HSP70）以促进蛋白质折叠和葡萄糖调节蛋白GRP78（对内质网功能至关重要）。同时，它增加自噬相关蛋白LC3和beclin-1（两者都是自噬体形成所必需的），并通过PGC-1α增强参与线粒体生物发生的基因表达。参与禁食的另一个信号系统是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）家族。这些核受体作为转录因子调节参与脂质和葡萄糖代谢以及炎症反应的基因。在禁食期间，关键代谢器官中PPARs的激活促进脂肪酸β-氧化、改善脂质处理、刺激多不饱和脂肪酸的生物合成、发挥厌食效应并调节参与能量平衡和奖励的中枢多巴胺能通路。总体而言，CR激活协调的细胞修复和回收程序，包括自噬、线粒体自噬、DNA修复和抗氧化防御，以及改善成体干细胞功能。因此，细胞衰老被减弱，蛋白质稳态被增强。
6. 热量限制和禁食对代谢健康、衰老和长寿的影响
CR促进健康和长寿的分子机制直到20世纪80年代才被揭示，当时在蠕虫和线虫中鉴定了第一个影响营养感应通路的基因突变。CR在动物模型中延长寿命和延迟年龄相关疾病发作的能力已知近一个世纪。然而，这些效应的程度和潜在机制因物种和实验条件而异。因此，这些效应是否可以外推到人类尚不清楚。在小鼠"衰老"大脑中，与炎症、免疫和脑血管内皮功能相关的基因活性增加，而与神经元功能和结构相关的基因活性降低。下丘脑是这一转换中的关键大脑区域。基因表达最显著的变化发现于下丘脑第三脑室附近的细胞类型，包括伸长细胞和室管膜细胞，以及以在食物摄入、能量稳态和代谢中的作用而闻名的神经元。多种因素参与衰老和年龄相关病理的调节，包括遗传、表观遗传、微生物和分子决定因素。从表观遗传学角度来看，CR与DNA高甲基化和基因沉默相关。在分子水平上，涉及的关键信号通路包括AKT–FOXO–mTOR、FGF21、GCN2–ATF4、AMPK和sirtuins。有趣的是，胰岛素信号传导减少和IGF1轴减弱代表寿命延长的基本决定因素，mTOR活性降低作为多种内分泌长寿促进因子的汇聚机制。多项人类研究表明CR显著改善代谢健康。这些发现支持以下假设：模拟禁食的饮食方案可能通过主要合成代谢通路的短暂抑制激活再生程序，包括基于干细胞的机制。一致地，长时间禁食降低IGF1/PKA信号传导，从而促进基于造血干细胞的再生并逆转免疫抑制。接受30% CR的恒河猴长期研究产生了部分不一致的结果。一项研究表明与对照组相比死亡率降低约50%，而另一项报告健康寿命改善但无显著寿命延长。然而，在两种情况下，CR均显著延迟年龄相关DNA甲基化，导致估计生物学年龄比实际年龄年轻约七年。这些非人灵长类研究提供了重要的转化证据，强调改善健康寿命与延长寿命之间的区别。无论如何，鉴于动物模型的这些结果，不可能将发现推广到人类。在小鼠模型中，24小时禁食通过诱导脂肪酸氧化增强肠道干细胞功能，由肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）活性增加介导，CPT1是β-氧化的限速酶，继发于丙二酰辅酶A水平降低。在小鼠模型中，蛋白质限制对长寿发挥效应，特别是在男性中，独立于总热量摄入，而CR在两种性别中均有效。相反，高蛋白质摄入（>1.3 g/kg/天）在人类观察性研究中与胰岛素抵抗和2型糖尿病相关，在小鼠模型和体外研究中与AKT–mTOR轴的过度激活、GCN2–ATF4通路的抑制以及随之而来的FGF21水平降低相关。在此背景下，过量蛋白质摄入可能消除体重减轻对骨骼肌胰岛素敏感性的代谢益处，并放大由代偿性高胰岛素血症驱动的促衰老和促癌信号传导，尽管内脏脂肪减少。潜在机制仍不完全清楚，可能涉及肌纤维结构的改变和氧化应激增加。避免过量蛋白质摄入的重要性得到一项人类流行病学观察性研究的支持，该研究显示冲绳百岁老人传统上消费的饮食中只有9%的总能量来自蛋白质。然而，为预防肌肉减少症，特别是在65岁之后，建议蛋白质摄入超过1 g/kg/天，如Rondanelli等人在一项人类随机对照试验中所示，强调需要根据不同生命阶段调节蛋白质摄入。在啮齿动物体外和体内实验中，单个氨基酸的限制已成为额外的长寿调节因素。甲硫氨酸限制通过减少蛋白质合成和增加FGF21水平延长小鼠寿命；它还影响硫化氢（H
2S）产生和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）可用性，导致DNA和组蛋白甲基化的修饰。与蛋白质限制类似，甲硫氨酸限制通过促进白色脂肪组织褐变增加能量消耗。然而，长期限制可能因谷胱甘肽耗竭而诱导氧化应激，这种效应可以通过半胱氨酸补充来抵消。在人类中，循环支链氨基酸（BCAAs）水平升高，特别是异亮氨酸，与肥胖和2型糖尿病相关。在小鼠模型中，BCAA限制减少肥胖、改善胰岛素敏感性并增加能量消耗，但不升高FGF21水平且不延长寿命。体外研究以及动物模型体内和人类研究表明，限制色氨酸（NAD
+的前体和sirtuins的必需辅因子）增加FGF21分泌，并与2型糖尿病和认知表现呈负相关。同样，苏氨酸限制通过FGF21依赖性机制增强胰岛素敏感性和能量消耗。为什么严重和长期的热量减少在许多物种中延长寿命的问题仍然开放。在候选分子中，石胆酸已被鉴定为线虫、果蝇和小鼠中CR诱导抗衰老效应的关键介质，通过结合TULP3模拟AMPK和sirtuin激活。尽管缺乏直接的人类证据且高剂量可能有毒，但在日本百岁老人中也观察到石胆酸循环水平升高。随着衰老，观察到分解代谢通路如泛素–蛋白酶体系统的激活增加以及细胞因子（包括肌肉生长抑制素和TGF-β）的产生增加，这些促成了肌肉和大脑萎缩。在动物模型中，衰老相关的代谢和身体衰退似乎由遗传介导，在骨骼肌中与DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）的激活相关，DNA-PK是一种促炎激酶，抑制AMPK并损害线粒体生物发生。总之，CR似乎影响几个主要的衰老相关过程，包括脂质、蛋白质和DNA氧化；慢性炎症；功能障碍蛋白质和细胞器的积累；高血糖；高胰岛素血症；IGF1水平升高；mTOR活性；自噬改变；和生酮作用。总体而言，间歇性禁食似乎比生酮饮食更有优势，生酮饮食涉及大量消费动物脂肪，与三甲胺N-氧化物水平升高相关，这是一种与心血管风险相关的代谢物。值得注意的是，酮体对大脑的代谢效应似乎具有年龄依赖性：在年轻成人中适度，在中年（40–59岁）更明显，此时大脑代谢脆弱但仍具韧性，在老年人中再次减弱。
7. 特定临床人群的建议
禁食和CR不应作为通用饮食策略开具处方。其安全性和临床价值取决于患者的代谢状态、药物、肾功能、营养储备和体力活动。
7.1 2型糖尿病
在成人2型糖尿病患者中，IF、TRE和周期性模拟禁食饮食可被视为持续CR的替代方案，特别是当体重减轻是治疗目标时。然而，当前证据主要支持其作为结构化、监督下的饮食模式使用，而非固有优越的疗法。在EARLY随机临床试验中，5:2代餐策略在16周内与二甲双胍或恩格列净相比改善了血糖控制，尽管干预是短期的且需要仔细的饮食组织。仅接受生活方式措施或二甲双胍治疗的患者可能是适度TRE方案的合适候选者，如一致的10–12小时进食窗口，前提是总能量和营养摄入保持充足。更严格的方案，包括隔日禁食、极低能量禁食日或模拟禁食饮食，只能在专业监督下引入。使用胰岛素和胰岛素促泌剂时需要特别谨慎，因为禁食可能诱发低血糖。在胰岛素治疗的T2D中，IF已被证明在伴随药物调整和血糖监测时是可行的，但不应独立进行。在开始之前，临床医生应审查胰岛素或磺脲类药物剂量、自我监测或连续血糖监测计划以及水合情况，并给出终止禁食的明确规则。
7.2 慢性肾脏病
禁食在慢性肾脏病（CKD）中的证据仍然有限，主要来自斋月禁食研究。稳定的轻至中度CKD患者有时可以在个体化评估后安全禁食，但禁食不应在所有CKD阶段被视为常规安全。干预前评估应包括估计肾小球滤过率、白蛋白尿或蛋白尿、血压、电解质状态、容量状态、糖尿病控制、用药时间表、移植状态和既往禁食耐受性。肾功能不稳定、近期急性肾损伤、显著电解质异常、糖尿病控制不佳、晚期CKD或高液体需求的患者通常应避免禁食。接受血液透析或腹膜透析的患者不应被鼓励常规禁食。如果患者仍然选择禁食，该决定需要肾脏科医生的参与、透析和用药时间表的个体化调整，以及对体重、血压、电解质和容量状态的密切监测。透析患者被认为是高风险的，因为禁食可能破坏液体、钾、磷酸盐和药物管理。
7.3 老年人
在机制和临床前研究中，氨基酸限制和营养感应通路（包括mTOR和FGF21信号传导）的调节已显示出对健康衰老的潜在益处。尽管如此，它们在老年人中的应用仍然不确定。严重禁食、CR或蛋白质限制可能增加骨骼肌和骨骼丢失、功能衰退和韧性降低的风险。因此，体重减轻应选择性推荐，特别是对于有肥胖相关并发症的老年人，而应避免作为虚弱、体重不足、肌肉减少或经历非故意体重减轻者的常规目标。当CR在临床上适当时，适度的能量赤字（约10%–15%）结合充足的蛋白质摄入和抗阻运动可能比严重限制更有效地保持瘦体重。蛋白质摄入应根据个体的营养状态、体力活动水平、肾功能和其他临床因素进行定制。对于许多老年人，约1.0–1.2 g/kg/天的摄入量可能是适当的，尽管个体需求可能有所不同。蛋白质应分布在各餐中，抗阻运动应伴随CR以帮助保持肌肉质量和身体功能。对于代谢稳定的老年人，只有在能够维持充足能量、蛋白质、水合和安全用药摄入时，才可考虑TRE。总体而言，与氨基酸限制相关的潜在长寿益处不应被解释为支持老年人常规蛋白质限制，对于老年人来说，充足的蛋白质摄入和保持肌肉质量与功能至关重要。
7.4 运动员
对于运动员，禁食和CR必须根据训练需求、比赛日历、性别特异性生理学和低能量可用性风险进行评估。主要建议是保护能量可用性和训练质量。运动员应避免在高强度、长时间或技术要求高的训练前禁食，除非该策略已在低优先级训练中被测试为安全。碳水化合物和蛋白质应在关键训练前后定时摄入，不应仅为延长禁食窗口而省略运动后营养。IF可能帮助一些运动员减少体脂而不会明显短期降低表现，但证据异质且不能确立禁食比传统进餐时间更有效。减重阶段应逐渐进行并由运动营养师监督。大幅赤字、反复禁食日或将禁食与高训练负荷相结合可能增加低能量可用性和运动相对能量缺乏的风险，这可能损害生殖、内分泌、免疫、骨骼、心血管和肌肉骨骼健康并降低表现。
7.5 进食障碍
在诊断为进食障碍或具有临床显著进食障碍症状的人群中，通常应避免禁食和故意热量限制。在神经性厌食症中，限制是疾病的核心组成部分；在神经性贪食症中，禁食可能作为暴食后的补偿行为发挥作用；在暴食障碍中，僵化的饮食规则和长时间食物剥夺可能导致进食失控。因此，间歇性禁食不应在这些人群中作为中性的体重管理策略呈现。现有文献表明，间歇性禁食可能与进食障碍精神病理学重叠，包括对食物的关注、进食后的内疚感、感知的失控和补偿性限制。在一项低碳水化合物饮食者的研究中，低碳水化合物饮食与间歇性禁食的组合与更强烈的食物渴望和紊乱进食特征相关，包括暴食症状和关于食物的想法。这些发现不能确立禁食导致进食障碍，但支持当禁食增加饮食僵化或强化体重和体型相关恐惧时保持谨慎。在积极治疗期间，营养目标应是恢复规律、充足和灵活的进食，而不是实现禁食窗口或热量赤字。对于神经性厌食症或限制性进食障碍患者，治疗可能需要营养康复、医学监测和能量摄入的逐渐正常化。对于神经性贪食症和暴食障碍，通常使用规律餐食和计划零食来减少过度饥饿并中断限制–暴食循环；治疗应与以进食障碍为中心的认知行为或人际治疗相结合。
8. 结论
CR可能作为细胞"净化"和组织更新的机制发挥作用。然而，对禁食的生物学适应高度异质，不仅在不同物种之间，而且在个体之间也存在差异。个体间变异性受多种因素影响，包括遗传背景、年龄、性别、身体成分、代谢健康、生活方式、昼夜节律、肠道微生物群组成和环境暴露。这种生物异质性强调了个性化营养建议的必要性以及对将临床前模型发现直接转化到人类保持谨慎的必要性。CR的有效性与个体的变异性和复杂性相关。例如，尽管全身糖原含量通常平均约600 g，但个体储存能力因肌肉质量、训练状态和营养状态而显著变化。值得注意的是，肝脏通常储存约100至120 g糖原，而骨骼肌根据膳食碳水化合物负荷可储存300 g至700 g以上。生理和生化差异，如训练状态、饮食习惯、遗传学、肌肉质量和代谢表型，驱动全身底物储存和利用的广泛波动。此外，同一条分子通路在不同个体中的激活可导致不同的生物学反应，进一步强调CR反应的变异性。因此，采用禁食或半禁食实践的决定必须考虑复杂的生物学、行为学和心理学个体反应。额外的复杂性来自营养流行病学固有的结构性局限，包括准确测量热量摄入的困难和饮食模式的个体变异性。在这个复杂的生物网络中，进餐频率和时间似乎发挥相关作用。在超重个体中，一些证据表明进食窗口约8–12小时的时间限制性进食（TRE）方案具有有益效应，尽管这些益处的幅度通常临床有限。相反，将进食窗口限制在少于8小时似乎不 confer 额外的长寿益处，甚至可能与增加的心血管风险相关。因此，这些饮食策略的长期有效性和安全性仍然不确定。基于当前可用的证据，谨慎的方法可能涉及在允许至少12小时禁食的时间窗口内分配三餐，并且较大比例的热量摄入集中在一天中较早的时候。然而，早期和晚期TRE之间的直接比较仍然相对有限，发现不完全一致，因为能量摄入、干预持续时间、依从性和参与者特征的差异可能影响观察到的结果。此外，餐间间隔不应短于约4.5小时，因为跳过餐食和过短的餐间间隔均与增加的全因和心血管死亡率相关。每天习惯在8小时窗口内进食的人在观察性分析中似乎比在约11–12小时窗口内进食的人具有更高的心血管死亡风险。时间限定饮食干预的临床效应是异质的，能量限制、进餐时间和禁食持续时间的相对贡献仍不完全清楚。总体而言，TRE可能代表某些个体的可行饮食选择，但当前证据未确立普遍最佳的进食窗口持续时间或时间。需要控制或仔细评估能量摄入并直接比较早期和晚期进食窗口的长期随机研究来阐明进餐时间的独立贡献及其与昼夜节律生理学的相互作用。因此，饮食组成和进餐时间可能影响长寿，而社会经济和组织因素，包括工作时间表、时间限制、贫困、饮食习惯和禁食的文化方法，可能使个体易患紊乱进食行为如跳过餐食。总体而言，当前证据表明热量限制可能改善体重、脂肪量、胰岛素敏感性和某些全身炎症和心脏代谢健康标志物。然而，风险因素或分子生物标志物的改善不应被视为心血管疾病或癌症风险降低的证明。禁食和CR在多大程度上降低人类这些疾病的长期风险尚不清楚，需要进一步研究。同样，这些干预对神经退行性疾病和人类寿命延长的潜在效应尚未充分确立。值得注意的是，再喂养阶段不仅仅是恢复正常进食；它是一个独特的代谢适应期。长时间禁食后的再喂养应逐渐进行，特别是在营养不良或医学上脆弱的患者中，因为快速碳水化合物再引入可能导致低磷血症、低钾血症、低镁血症、硫胺素缺乏和液体转移。高风险患者需要电解质评估、硫胺素和临床监测。在小鼠中，再喂养增加肠道干细胞增殖，并可在遗传易感的Apc缺陷模型中增强肿瘤形成，尽管这不能证明人类癌症风险增加。因此，长时间禁食后应仔细遵循再喂养，逐渐增加食物摄入而非突然大量进食。值得注意的是，禁食在心脏或肾功能衰竭、消化性溃疡病、未控制的糖尿病、蛋白质–热量营养不良、接受多种药物的老年人以及有进食障碍风险的个体中为禁忌。此外，过度热量限制（例如，提供600–800 kcal/天的饮食约两个月）可能导致心脏脂肪大幅增加并随之损害心肌功能。总之，采用严重CR策略，特别是对于患有慢性疾病或特定营养脆弱性的个体，需要在个体临床情况的背景下仔细评估潜在益处和风险。鉴于这些实践在临床和学术环境之外的日益普及，这种谨慎尤其必要。尽管适度能量限制对某些个体可能是可行选择，但现有证据未确立促进人类长寿和福祉的最佳热量限制程度。因此，饮食建议应根据每个个体的营养状态、代谢健康、年龄、治疗需求和持续能量限制相关的潜在风险进行定制。
