肠道微生物群作为炎症性肠病生物制剂与小分子药物治疗反应潜在调节因素的研究

《International Journal of Molecular Sciences》：Gut Microbiota as a Potential Modulator of Response to Biologic and Small-Molecule Therapies in Inflammatory Bowel Disease

炎症性肠病（IBD）的治疗格局随着生物制剂与小分子药物的发展而显著拓展。然而，许多患者对这些治疗无应答或出现继发性失应答。治疗失败的机制尚未被完全阐明。鉴于肠道微生物能够修饰治疗化合物、维持促炎性免疫激活、改变肠道屏障功能并产生生物活性代谢物，肠道微生物群可能构成治疗反应的重要调节因素。本文旨在总结关于肠道微生物群在IBD生物制剂与小分子药物治疗反应中作用的现有证据，重点关注药物-微生物群相互作用的潜在机制及其对治疗应答与无应答的意义。不断积累的证据提示，肠道微生物群可能通过直接修饰药物以及由宿主免疫、肠道屏障功能和微生物代谢物介导的间接效应影响治疗疗效。与个体生物制剂治疗应答相关的微生物特征已被识别，但研究结果仍存在异质性。新出现的证据还表明，肠道生态系统的非细菌组分可能参与治疗反应。肠道微生物群是IBD治疗反应在生物学上合理的调节因素。将微生物组数据与宿主遗传及免疫特征整合，可能有助于识别能够预测对个体治疗药物应答的生物标志物。

1. 1.
   引言
   炎症性肠病（IBD）是一组慢性、非特异性、特发性胃肠道炎症性疾病，以复发-缓解的临床病程为特征。克罗恩病（CD）与溃疡性结肠炎（UC）是两大主要类型，前者以节段性、非对称性、透壁性炎症为特点，常累及回肠末端与结肠；后者炎症局限于结肠黏膜层。IBD疾病负担显著，全球疾病负担（GBD）2021研究估计全球约有380万现患病例，东亚尤其是中国年龄标化发病率上升最为陡峭。病因尚未完全阐明，现有证据提示遗传、免疫与环境因素的交互作用，超过200个易感基因已被识别，多涉及淋巴细胞活化、细胞因子信号、微生物识别及肠道屏障功能；NOD2/CARD15是CD最明确的遗传风险因素之一。在环境因素中，肠道微生物群的证据支持最为充分，当前模型倾向于认为遗传易感个体对共生微生物的免疫耐受失调而非单一病原体所致。因此，肠道微生物群可能是连接宿主易感性、肠道炎症与治疗反应的重要环节，本综述旨在总结其作为生物制剂与小分子药物治疗反应潜在调节因素的相关证据，涵盖细菌、真菌、病毒与古菌组分及连接微生物群落与疗效、治疗失败的机制。
2. 2.
   文献检索策略
   研究人员在PubMed检索截至2026年8月的文献，检索词组合涵盖IBD相关术语、肠道微生物群及其各组分（细菌组、真菌组、病毒组、古菌组及微生物代谢物）与治疗反应相关术语（生物制剂、抗TNF、维得利珠单抗、乌司奴单抗、JAK抑制剂、治疗应答、治疗失败与无应答）。纳入临床前与临床原创研究、相关综述及荟萃分析，排除无英文译本的非英语文献。本综述为叙述性综述，旨在批判性综合研究结果、识别重复出现的模式并得出关于微生物群与治疗反应潜在机制的结论，同时整合细菌与非细菌组分、微生物代谢物及其在生物制剂与小分子药物治疗反应中的潜在作用。
3. 3.
   IBD治疗与治疗反应的变异性
   美沙拉嗪是UC治疗基石，通常需终身维持；病情较重者在急性发作期加用糖皮质激素和/或免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤），部分患者出现激素抵抗或依赖。生物制剂与小分子药物构成两大类先进治疗。抗TNF抗体（英夫利西单抗、阿达木单抗）通过拮抗TNF-α、诱导T细胞凋亡发挥作用，但高达40%患者原发无应答，多达50%随时间出现继发性失应答。维得利珠单抗靶向α4β7整合素，实现肠道选择性，起效较慢且同样存在无应答。乌司奴单抗靶向IL-12/IL-23共享p40亚基，为抗TNF难治患者的跨类选择。小分子药物为口服低分子量化合物，可穿透细胞膜作用于胞内信号通路；JAK抑制剂非戈替尼与乌帕替尼阻断JAK-STAT通路，起效迅速（1-7天），但存在严重感染、主要不良心血管事件、静脉血栓栓塞与恶性肿瘤等潜在风险。两类药物中原发与继发无应答均普遍存在，促使研究者探索包括肠道微生物群在内的宿主层面因素。目前治疗选择仍主要依据标准化流程而非患者特异性生物学数据，实质为试错策略，缺乏经过验证的预测性生物标志物是该领域主要未满足需求。
4. 4.
   IBD中的肠道微生物群失调
   IBD的特征是细菌组失调，并伴有真菌、病毒与古菌种群的显著变化。宏基因组分析显示IBD患者黏膜微生物基因数较健康人减少25%；65.9%活动性IBD患者携带失调的Bact2肠型，而健康对照仅12.9%；CD与UC患者厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值均显著下降。具有抗炎特性的特定类群选择性耗竭，包括产丁酸的普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）、Roseburia hominis与Roseburia intestinalis、产多糖A（PSA）的非产毒脆弱拟杆菌（NTBF），以及双歧杆菌、乳杆菌与Akkermansia muciniphila。同时致病共生菌扩张，如肠杆菌科兼性厌氧菌（"氧假说"）、可占部分CD病例微生物群多达69%的Ruminococcus gnavus（产促炎多糖glucorhamnan）、经CEACAM6受体黏附侵袭上皮的黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）。真菌组方面，担子菌门/子囊菌门比值升高，念珠菌属扩张而酵母属下降，白色念珠菌产candidalysin毒素，CD病灶组织中富集的Debaryomyces hansenii损害上皮愈合。病毒组方面，有尾噬菌体目扩张与细菌多样性降低相关，活动性UC患者噬菌体可经TLR9通路诱导IFN-γ分泌，但病毒组多样性研究结果尚不一致。古菌方面，Methanobrevibacter smithii在IBD中减少、缓解期升高，而Methanobrevibacter stadtmanae在IBD中富集约三倍并强烈刺激促炎细胞因子产生。需强调，IBD相关微生物改变在未专门评估其预测价值前不应被解读为治疗反应预测因素。
5. 5.
   微生物与疾病活动度、严重程度及复发的相关性
   普拉梭菌丰度在活动期显著低于缓解期，Sokol等发现CD患者该菌减少与手术切除后内镜复发相关；低回肠普拉梭菌丰度可区分回肠型与结肠型CD（敏感性82.50%，AUC>0.772）。AIEC在术后6个月新末端回肠的检出率是手术标本的两倍，手术组织中AIEC存在可预测严重内镜复发（aOR 3.36，p=0.017）；大肠杆菌丰度在CD中显著高于UC与健康对照，可区分结肠型CD与广泛型UC（AUC 0.793）。真菌方面，活动性UC中热带念珠菌与白色念珠菌丰度升高，临床改善伴随真菌载量下降；热带念珠菌与大肠杆菌、粘质沙雷菌形成更厚生物膜放大失调；Malassezia sympodialis在疾病发作期升高，M. restricta在CD黏膜富集并经CARD9通路加重炎症。此外，Ruminococcus gnavus与CD临床严重程度正相关，梭杆菌属与粪钙卫蛋白相关并关联CD术后复发，Methanobrevibacter smithii载量在活动期降低、缓解期升高，Roseburia丰度与UC活动度负相关。
6. 6.
   微生物代谢物作为肠道炎症的调节因素
   6.1 短链脂肪酸（SCFAs）：乙酸盐、丙酸盐与丁酸盐主要由厚壁菌门与拟杆菌门发酵膳食纤维产生。丁酸与丙酸作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂抑制NF-κB核转位，减少促炎细胞因子并促进Treg分化；SCFAs经GPR41、GPR43与GPR109A信号发挥作用，乙酸盐激活GPR43触发NLRP3炎症小体与IL-18释放，丁酸经Th1细胞GPR43促进IL-10分泌；结肠细胞丁酸氧化维持生理性肠腔低氧。IBD中产丁酸菌丢失导致上皮氧合增加，利于肠杆菌科扩张；宏基因组分析显示12%代谢通路在IBD与健康对照间存在差异。普拉梭菌另有一种不依赖丁酸的15 kDa蛋白直接抑制NF-κB信号。
   6.2 色氨酸代谢物：肠道细菌（如Clostridium sporogenes与Peptostreptococcus）将膳食色氨酸转化为吲哚、吲哚-3-乙酸、色胺与粪臭素等衍生物，激活芳香烃受体（AhR），刺激CD4+ T细胞与固有淋巴样细胞（ILCs）分泌IL-22，诱导抗菌肽释放并强化屏障；Peptostreptococcus产生的吲哚-3-丙烯酸上调黏蛋白基因并激活Nrf2通路。IBD患者血浆色氨酸显著降低并与疾病活动度负相关。
   6.3 胆汁酸代谢物：初级胆汁酸经微生物转化为次级胆汁酸（如脱氧胆酸DCA与石胆酸LCA）；IBD患者粪便呈初级胆汁酸蓄积、次级胆汁酸耗竭。次级胆汁酸调节Treg稳态与Th17/Treg分化，经法尼醇X受体（FXR）与GPBAR1/TGR5介导，FXR激活维持屏障完整性并抑制促炎细胞因子。该转化依赖Clostridium leptum，其在UC中减少导致DCA与LCA缺乏。上述发现支持IBD"恶性循环"模型：产SCFA菌耗竭升高肠腔氧张力，利于致病共生菌扩张，进一步削弱保护性代谢物生成能力。
7. 7.
   连接肠道微生物群与生物制剂及小分子药物治疗反应的机制
   7.1 微生物驱动的免疫激活与过度TNF-α产生：特定类群经Toll样受体（TLRs）与NOD样受体激活NF-κB，过度产生TNF-α、IL-6与IL-1β。具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）通过两条独立机制参与：Lei等发现其上调烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）激活NAD+补救合成通路，经p38 MAPK驱动TNF-α等分泌增加，使用NAMPT抑制剂FK866或p38 MAPK抑制剂SB203580可恢复英夫利西单抗应答；Liu等显示其毒力因子FadA与Fap2激活TLR4/MyD88/NF-κB级联，来自英夫利西单抗无应答者的粪菌移植可在小鼠中复制该表型。其他致病共生菌亦参与该轴：Ruminococcus gnavus经TLR4诱导树突细胞分泌TNF-α；AIEC经FimH-CEACAM6触发炎症因子并抑制自噬；产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）经BFT毒素激活NF-κB、MAPK与STAT3/Th17信号；真菌病原相关分子模式经Dectin-1、Dectin-2、Mincle、TLR4与NLRP3炎症小体汇聚于CARD9与NF-κB。临床相关性研究提示基线TNF-α等促炎介质水平与抗TNF应答呈负相关，但Lee等的前瞻性队列未发现基线细胞因子可预测第14或52周缓解。现有证据不能证明抗体中和能力被超越，该机制应视为假说；抗TNF抵抗可能为多因素，涉及药代动力学、免疫原性与非TNF依赖机制。
   7.2 微生物代谢与治疗药物的修饰：细菌酶可激活前药、灭活活性化合物或结构修饰药物。柳氮磺吡啶、奥沙拉嗪与巴柳氮需经细菌偶氮还原酶裂解释放5-氨基水杨酸（5-ASA），无菌或抗生素处理动物中药物以原形排出；5-ASA又可被N-乙酰转移酶（NAT）乙酰化为无活性的N-乙酰-5-ASA，高细菌乙酰转移酶活性与5-ASA治疗失败及升级激素治疗风险相关。硫嘌呤类经细菌核苷酸合成酶转化为活性硫鸟嘌呤核苷酸（TGN），而细菌TPMT同源物与黄嘌呤氧化酶则使其甲基化或生成无活性代谢物。糖皮质激素可被细菌糖苷酶、硫酸酯酶与还原酶降解，Gordonibacter pamelaeae与Eggerthella lenta的21-脱羟作用将其转化为孕激素与神经类固醇。甲氨蝶呤经羧肽酶水解为APA，并经谷氨酸羧肽酶II等转化为无活性DAMPA。小分子药物中，S1P受体调节剂奥扎尼莫对微生物降解高度敏感，24小时后活性化合物剩余不超过40%；而JAK抑制剂托法替布、巴瑞替尼与非戈替尼基本保持完整（残留约85%、83%、85%）。生物制剂因蛋白结构、高分子量与肠外给药一般不受同类微生物代谢转化影响，微生物群主要经屏障介导的药物丢失与抗药物抗体（ADA）调节间接影响其暴露与免疫原性；无菌小鼠不产生抗英夫利西单抗ADA。化脓性链球菌产生的IgG降解酶IdeS可在体外切割英夫利西单抗，但尚无证据表明其在IBD肠道环境中达到临床意义水平。细菌培养与粪便孵育结果应谨慎解读。
   7.3 微生物来源代谢物影响药物反应：
   7.3.1 初级与次级胆汁酸：Han等在TNBS结肠炎人源化免疫系统小鼠模型中显示，石胆酸作为肠道巨噬细胞TGR5与FXR配体，抑制p65/IκBα核转位，下调iNOS与TNF-α、上调Arg-1，使巨噬细胞向促消退M2表型重编程，恢复紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin）表达，并直接增强维得利珠单抗疗效；微生物群与次级胆汁酸代谢物基线组合预测维得利珠单抗缓解的AUC达0.917。Liu等用MIMOSA2代谢建模提示Bifidobacterium catenulatum DSM 16992与牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA）相关代谢活性有关，但该菌直接产生TCDCA未获实验证实；英夫利西单抗无应答者粪便TCDCA水平与双歧杆菌丰度降低，其粪菌移植加重小鼠结肠炎并伴Treg减少与M1极化增加。Lee等在PRISM前瞻队列中显示，携带功能性bai操纵子（占队列60.2%）的患者接受抗细胞因子生物制剂第14周缓解率显著高于抗整合素治疗（OR 3.52，95% CI 1.30–10.1，p=0.02）。Ding等报告抗TNF无应答者硫酸化与甘氨酸结合初级胆汁酸升高，而高DCA水平利于缓解，预测模型AUC为0.81。
   7.3.2 短链脂肪酸：丁酸合成通路与产丁酸类群富集可降低肠道通透性，限制生物制剂漏入肠腔，与更高谷浓度及缓解率相关。Aden等报告抗TNF无应答者丁酸合成通路丰度降低81%；Effenberger等发现应答者丁酸产生较无应答者高1.7倍；基线丁酸合成能力亦为硫唑嘌呤疗效的显著预测因素。
   7.3.3 色氨酸来源吲哚：Lamas等显示Lactobacillus reuteri、Bacteroides thetaiotaomicron、Acinetobacter与大肠杆菌将色氨酸转化为吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸与吲哚-3-甲醛，激活上皮细胞与3型ILCs的AhR诱导IL-22；IBD患者粪便色氨酸与吲哚-3-乙酸显著降低、AhR激活能力受损，与CARD9风险变异rs10781499相关。Prins等在79例乌司奴单抗或维得利珠单抗治疗患者中未发现应答者与无应答者基线α多样性和单个次级胆汁酸浓度的显著差异，仅初级/次级胆汁酸对数比值有差异（p=0.035），提示应避免过度依赖单一代谢物标志物。
   7.3.4 L-鸟氨酸：Wang等发现普拉梭菌、L-鸟氨酸生物合成与CD患者较高基线L-鸟氨酸浓度相关；L-鸟氨酸可能通过靶向EGR1–IL-12RB1轴并调节下游TYK2/STAT3信号增强乌司奴单抗敏感性，限制Th17细胞稳定与炎症反应，并在前瞻性临床试验中观察到补充L-鸟氨酸改善疗效，但仍需独立验证。
8. 8.
   未来展望
   尽管治疗进步显著，治疗失败仍常见：约40%患者无临床获益，约半数单药治疗未达缓解。多中心J2J研究显示因疗效不足停用首个JAK抑制剂并换药的UC患者中47.9%实现无激素缓解。Ⅲ期GARDENIA试验中，结合基线微生物组谱（490个物种）与临床变量的多变量模型对英夫利西单抗与依曲利珠单抗缓解预测的AUROC为0.643，虽优于单纯临床模型但判别能力有限；AI驱动的个体化微生物组调节在验证队列中显示改善抗TNF应答的潜力。未来需超越以细菌为中心的研究，系统比较病毒组、古菌组、真菌组与真核原生生物（如Blastocystis）在应答者与无应答者间的差异，并需扩展参考数据库与标准化跨界检测方案。真菌组特征与抗TNF应答的关联、肠道病毒组与儿童CD英夫利西单抗应答的关联均属初步证据。巨细胞病毒（CMV）结肠炎可模拟或加重IBD发作，治疗中持续症状不应在未排除合并感染时直接归因于生物制剂失败。最有前景的预测策略是整合微生物组数据与宿主免疫及遗传层面信息；若获验证，可改善治疗前选择、减少无效药物循环与不必要暴露、加快炎症控制并可能带来经济效益，但此类策略的成本效果尚待正式卫生经济学评价。前瞻性验证、标准化采样与分析流程对确立微生物组预测标志物的可重复性与临床效用至关重要。